KIT и PDGFRA при гастроинтестинальных стромальных опухолях

Два взаимоисключающих драйвера

Около 75–80 процентов желудочно-кишечных стромальных опухолей имеют активирующую мутацию KIT и около 10 процентов имеют активирующую мутацию PDGFRA. По существу, они никогда не встречаются вместе, поскольку оба активируют одну и ту же передачу сигналов в нисходящем направлении.

Остальные опухоли, исторически называемые GIST дикого типа, обусловлены другими механизмами, такими как дефицит SDH, потеря NF1 или мутация BRAF, и ведут себя по-другому.

Почему экзон имеет значение

Мутации экзона 11 KIT (околомембранный домен) являются наиболее распространенными и лучше всего реагируют на стандартную дозу иматиниба. Мутации экзона 9 KIT (внеклеточный домен), типичные для ГИСО тонкой кишки, лучше реагируют на более высокую дозу иматиниба.

Мутация PDGFRA D842V в экзоне 18 преимущественно устойчива к иматинибу и большинству других ингибиторов тирозинкиназы, но реагирует на авапритиниб, который был разработан специально для нее. Выявление его до начала лечения позволяет избежать неэффективного препарата первой линии.

The Line of Therapy Sequence

Иматиниб является препаратом первой линии для большинства KIT-мутантных GIST. При прогрессировании применяют сунитиниб, а затем регорафениб, а рипретиниб одобрен для последующих линий. Каждый из них имеет свой профиль защиты от вторичных мутаций.

Назначение иматиниба после операции зависит от риска рецидива и мутационного статуса, поскольку генотипы, нечувствительные к иматинибу, мало что получают от него.

Приобретенная устойчивость

Резистентность к иматинибу обычно развивается посредством вторичных мутаций KIT в АТФ-связывающем кармане (экзоны 13 и 14) или петле активации (экзоны 17 и 18). Различные последующие препараты покрывают разные вторичные мутации, и одна опухоль может содержать несколько резистентных субклонов в разных очагах поражения.

Эта гетерогенность является одной из причин, по которой полезны препараты более поздней линии с широким охватом вторичных мутаций, а также повторная биопсия или циркулирующая опухолевая ДНК при прогрессировании.

Примечания по интерпретации

Мутационное тестирование рекомендуется практически для всех GIST перед системной терапией, поскольку генотип меняет как выбор препарата, так и дозу.

Положительный результат иммуногистохимии KIT (CD117) подтверждает диагноз, но не идентифицирует мутацию или ее экзон, что требует секвенирования.

Ключевые выводы

• ·Большинство GIST обусловлено взаимоисключающей активирующей мутацией в KIT или PDGFRA.
• ·Экзон 11 KIT хорошо реагирует на стандартный иматиниб; экзону 9 нужна более высокая доза.
• ·PDGFRA D842V устойчив к иматинибу, но реагирует на авапритиниб, поэтому его необходимо сначала идентифицировать.
• ·Приобретенная резистентность возникает посредством вторичных мутаций KIT, часто гетерогенных между поражениями.