探索基因

肿瘤蛋白 P53

> 50% 的癌症携带 TP53 突变。除了简单的 p53 丢失之外，错义热点还获得了显性失活和致癌功能获得活性。

KRAS 原癌基因、GTPase

在约 90% 的胰腺癌、约 40% 的结直肠癌、约 25% 的肺腺癌中发生突变。 G12C 共价抑制剂（sotorasib、adagrasib）是第一个直接 KRAS 疗法。

表皮生长因子受体

外显子 19 缺失和 L858R 驱动非小细胞肺癌。奥希替尼通过 Cys797 共价键克服了 T790M 看门人耐药性 — FLAURA 中的 PFS 为 18.9 个月。

BRCA1 DNA 修复相关

终生患乳腺癌的风险约为 70%。 BRCA1 缺陷通过同源重组损失导致 PARP 抑制剂（奥拉帕尼、尼拉帕尼）产生合成致死性。

B-Raf 原癌基因

V600E 存在于约 50% 的黑色素瘤中。 BRAF + MEK 抑制剂的 ORR 超过 60%。由于 EGFR 反馈，结直肠癌需要三联疗法（+ EGFR 抗体）。

MYC原癌基因、bHLH转录因子

~70% 的癌症通过扩增或易位而失调。 BET 溴结构域抑制剂抑制超级增强子驱动的 MYC 转录。

PI3K 催化亚基 Alpha

约 30% 的 HR+ 乳腺癌中存在 H1047R/E545K 突变。 Alpelisib + 氟维司群在 SOLAR-1 中将 PFS 提高了 5.3 个月（HR 0.65）。

人表皮生长因子受体 2

在约 20% 的乳腺癌中扩增。 T-DXd 将 HER2 靶向获益扩展到 HER2-low (IHC 1+/2+)，将可操作人群扩大到约 40% 的乳腺癌。

磷酸酶和张力蛋白同系物

仅次于 TP53 的第二大突变肿瘤抑制基因。 PTEN 丢失驱动组成型 AKT/mTOR — capivasertib 已获得 FDA 批准用于治疗 PTEN 改变的 HR+ 乳腺癌。

AKT 丝氨酸/苏氨酸激酶 1

中央 PI3K/AKT 集线器。 E17K PH 结构域突变（约 5% HR+ 乳腺癌）导致不依赖于 PIP3 的膜束缚。 Capivasertib 于 2023 年获得批准。

雷帕霉素激酶的机制靶点

mTORC1 抑制剂获批用于 RCC、乳腺癌和 NET。通过 S6K→IRS-1 反馈的矛盾 AKT 激活限制了单一疗法的疗效；双重 PI3K/mTOR 抑制剂可以解决这个问题。

血管内皮生长因子A

肿瘤血管生成的主要介质。贝伐珠单抗和 VEGFR TKI（舒尼替尼、阿西替尼）已被批准用于治疗结直肠癌、肺癌和肾癌。

ATM 丝氨酸/苏氨酸激酶

掌握DSB反应激酶。种系突变导致共济失调-毛细血管扩张；约 15% 的 CLL 患者的体细胞丧失会产生 PARP 抑制剂和铂敏感性。

细胞周期蛋白依赖性激酶 4

CDK4/6 抑制剂（palbociclib、ribociclib、abemaciclib）通过防止 pRb 磷酸化，将 HR+/HER2− 乳腺癌的 PFS 延长 >12 个月。

MDM2 原癌基因

初级 p53 E3 泛素连接酶。在 ~90% 的脂肪肉瘤中扩增； MDM2 抑制剂（navtemadlin、milademetan）在 TP53 野生型 MDM2 扩增肿瘤中具有活性。

RB 转录辅阻遏物 1

控制 G1/S 限制点的原型肿瘤抑制因子。 RB1 缺失在 SCLC 中几乎普遍存在 (~90%)，并且是主要的 CDK4/6 抑制剂耐药性生物标志物。

细胞周期依赖性激酶抑制剂 2A

从重叠的阅读框编码 p16INK4a 和 p14ARF — 单个删除同时禁用 RB 和 p53 肿瘤抑制通路。

BCL2 凋亡调节因子

t(14;18) 易位导致滤泡性淋巴瘤。 Venetoclax（BH3 模拟物）在 BCL2 依赖性 CLL 和 AML 中数小时内产生反应。

信号转导器和转录激活剂 3

在约 70% 的血液恶性肿瘤中由 IL-6/JAK2 组成型激活，驱动 BCL-XL、细胞周期蛋白 D1 和免疫抑制细胞因子的表达。

缺氧诱导因子 1 亚基 Alpha

缺氧反应的主转录因子。透明细胞肾细胞癌中的 VHL 丢失导致含氧量正常的 HIF-1/2α 积累； belzutifan 直接抑制 HIF-2α。