إصلاح استئصال القاعدة: آفات صغيرة، وعواقب كبيرة

جليكوزيلاز لكل آفة

يبدأ المسار عندما يتعرف جليكوزيلاز الحمض النووي الخاص بالضرر على قاعدة متغيرة ويشق الرابطة التي تربطها بالعمود الفقري للسكر والفوسفات، تاركًا موقعًا عباسيًا. يعالج OGG1 8-أوكسوجوانين، ويزيل MUTYH الأدينين المختلط مع 8-أوكسوجوانين، ويزيل UNG اليوراسيل، ويزيل MPG العديد من القواعد المؤلكلة.

يقوم نوكلياز AP ​​الداخلي (APE1) بعد ذلك بخدش العمود الفقري، ويقوم بوليميراز بملء الفجوة باستخدام الشريط المعاكس كقالب، ويقوم الليجاز بإغلاقه. إصلاح التصحيح القصير يحل محل نيوكليوتيد واحد. إصلاح التصحيح الطويل يحل محل العديد.

لماذا يهم في مرض السرطان

يسبب فقدان ثنائي الأليليك الموروث لـ MUTYH أو NTHL1 متلازمات داء السلائل المتنحية، مما يوضح أن عيب إصلاح استئصال القاعدة وحده يمكن أن يؤدي إلى تكوين الورم من خلال الطفرات النقطية المتراكمة.

يتقاطع إصلاح استئصال القاعدة أيضًا مع استجابة كسر الجديلة المفردة. يربط PARP1 الفواصل المفردة، بما في ذلك تلك التي تنشأ أثناء إصلاح استئصال القاعدة، ويجند عوامل الإصلاح. يكمن هذا الارتباط في العلاقة الاصطناعية المميتة بين تثبيط PARP ونقص إعادة التركيب المتماثل.

ما يمكن للاختبار إظهاره وما لا يمكنه إظهاره

معظم التسلسل السريري لا يقيس بشكل مباشر قدرة إصلاح استئصال القاعدة. يُبلغ عن المتغيرات في الجينات الفردية مثل MUTYH أو NTHL1، والتي تعتمد أهميتها على الزيجوتية وتصنيف المتغيرات.

التوقيع الطفري الذي يهيمن عليه تحويلات G:C إلى T:A يمكن أن يشير إلى معالجة ضعيفة للضرر التأكسدي، لكن تحليل التوقيع تفسيري ويعتمد على المقايسة وليس مقايسة وظيفية نهائية.

حيث يتصل بالعلاج

البصمة العلاجية للمسار غير مباشرة. يؤدي إصلاح استئصال القاعدة إلى توليد فواصل مفردة يستشعرها PARP1، لذا فإن مثبطات PARP - المغطاة في دليل مخصص - تستغل استجابة كسر خيط واحد في اتجاه مجرى النهر بدلاً من إصلاح استئصال القاعدة نفسه. لا يوجد دواء معتمد يستهدف الجليكوزيلاز الذي يتم استئصاله وإصلاحه.

بالنسبة للأمراض الوراثية، يؤدي تحديد فقدان MUTYH أو NTHL1 إلى نقل الشخص إلى مسار مراقبة مكثف للقولون والمستقيم والجهاز الهضمي العلوي. على جانب الورم، تكون جينات إصلاح استئصال القاعدة مفيدة في الغالب لتفسير التوقيع الطفري الذي تهيمن عليه تغييرات G:C إلى T:A، وليس لاختيار العلاج.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يقوم إصلاح استئصال القاعدة بتصحيح تلف القاعدة الصغير وغير المشوه للحلزون باستخدام جليكوزيلازات خاصة بالآفة.
• ·يؤدي فقدان Biallelic MUTYH أو NTHL1 إلى داء السلائل المتنحي، مما يؤكد أن المسار هو مسار مثبط للورم.
• ·يتصل المسار باستجابة كسر مفردة تعتمد على PARP والتي يتم استغلالها بواسطة العلاج الفتاك الاصطناعي.