كيف تعمل مثبطات PARP: القتل الاصطناعي والاصطياد

ما يفعله PARP عادةً

يكتشف PARP1 كسر الحمض النووي المفرد وتلف القاعدة، ويربط الآفة، ويستخدم NAD+ لإضافة سلاسل بولي (ADP-ribose) لنفسه والبروتينات القريبة. يؤدي هذا إلى تجنيد عوامل الإصلاح ثم إطلاق PARP حتى يمكن إنهاء الإصلاح. إنه جزء أساسي من كسر الجديلة المفردة وإصلاح استئصال القاعدة.

إذا لم يتم إصلاح الفواصل أحادية الجديلة، فسيتم تحويلها إلى فواصل مزدوجة الجديلة عند تشغيل شوكة النسخ المتماثل فيها.

الفكرة الاصطناعية القاتلة

الخلية التي فقدت أيضًا إعادة التركيب المتماثل — على سبيل المثال من خلال فقدان BRCA1 أو BRCA2 — لا يمكنها إصلاح تلك الفواصل المزدوجة المرتبطة بالنسخ المتماثل بدقة. ويجب أن تستخدم طرقاً معرضة للخطأ، ويصبح الضرر المتراكم قاتلاً.

لا يعتبر أي من العيبين وحدهما قاتلين: فالخلايا الطبيعية تتحمل تثبيط PARP، وتعيش الخلايا التي تعاني من نقص إعادة التركيب المتماثل مع PARP سليم. إن المزيج هو الذي يقتل، وهو ما تعنيه عبارة "الفتك الاصطناعي".

يضيف صيد PARP السمية للخلايا

بالإضافة إلى حجب النشاط الأنزيمي لـ PARP، تعمل معظم مثبطات PARP أيضًا على تثبيت PARP على الحمض النووي - فهي "تحبسه". يعد مجمع PARP-DNA المحاصر بحد ذاته عائقًا أمام النسخ والنسخ وهو أكثر سمية من مجرد إزالة وظيفة PARP.

تختلف فعالية الاصطياد بين الأدوية: تالازوباريب هو أقوى مصيدة، وأولاباريب وروكاباريب متوسطان، وهذا يفسر جزئيًا اختلاف فاعليتهما وسميتهما الدموية.

ما وراء BRCA والمقاومة

يمتد النشاط إلى عيوب جينية إعادة التركيب المتماثلة الأخرى (PALB2، RAD51C/D) وإلى الأورام التي تكون "إيجابية لـ HRD" عن طريق اختبار الندبة الجينومية، على الرغم من أن القوة التنبؤية تختلف حسب نوع السرطان ومقايسته. تعد تعديلات أجهزة الصراف الآلي وCHEK2 أقل موثوقية في التنبؤ.

تشتمل آليات المقاومة على استعادة إعادة التركيب المتماثل (طفرات ارتداد BRCA، وفقدان 53BP1)، وتثبيت شوكة الاستنساخ، وانخفاض امتصاص الدواء، وفقدان PARP1 نفسه.

الجرعات والسمية ومسألة سرطان الدم

جميعها يتم تناولها عن طريق الفم وتستمر حتى التقدم أو التسمم غير المقبول، في أغلب الأحيان كصيانة بعد العلاج الكيميائي المعتمد على البلاتين. السمية المبكرة السائدة هي كبت نقي العظم - فقر الدم مع أولاباريب، وروكاباريب وتالازوباريب، ونقص الصفيحات مع نيراباريب - تتم إدارتها عن طريق انقطاع الجرعة، وتخفيضها، ونقلها، مع فحص تعداد الدم أسبوعيًا في البداية، ثم شهريًا. الغثيان والتعب شائعان، ويمكن للنيراباريب أن يرفع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب.

تم الإبلاغ عن زيادة صغيرة في متلازمة خلل التنسج النقوي وسرطان الدم النقوي الحاد مع الاستخدام المطول، بشكل عام في المرضى الذين تم علاجهم مسبقًا بشكل كبير. تؤدي الأعداد المنخفضة المستمرة غير المبررة إلى تقييم النخاع العظمي، ويتم موازنة هذا الخطر مقابل عدم تقدم المرض، وفي بعض الحالات، فائدة البقاء الشاملة.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تمنع مثبطات PARP إصلاح الكسر المفرد؛ وفي الخلايا التي تعاني من نقص الموارد البشرية يكون الضرر الناتج مميتًا.
• ·كما أنها تقوم أيضًا بحبس PARP على الحمض النووي، وتختلف قوة الاصطياد بين الأدوية.
• ·تعتبر طفرات الارتداد BRCA طريقًا موثقًا جيدًا للمقاومة.