إدخالات EGFR Exon 20: مجموعة متميزة في سرطان الرئة

ما هم

يقوم Exon 20 من EGFR بتشفير جزء من مجال الكيناز مباشرة بعد الحلزون C. تضيف الإدخالات هنا واحدًا أو أكثر من الأحماض الأمينية، والأكثر شيوعًا بين الكودونات 762 و774. وقد تم وصف العشرات من الإدخالات المتميزة.

وهي تمثل ما يقرب من 5 إلى 12 بالمائة من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتحول EGFR، مما يجعلها الفئة الثالثة الأكثر شيوعًا بعد عمليات حذف إكسون 19 وL858R.

لماذا يتصرفون بشكل مختلف

تقوم معظم عمليات إدخال exon 20 بتنشيط الكيناز عن طريق قفل الحلزون C في وضع نشط دون توسيع جيب ربط الدواء بشكل كبير. نتيجة لذلك، ترتبط مثبطات EGFR الكلاسيكية من الجيل الأول والثاني بشكل ضعيف، لذا فإن معدلات الاستجابة منخفضة.

أحد الاستثناءات هو إدخال A763_Y764insFQEA بالقرب من بداية إكسون 20، والذي يتصرف مثل طفرة التوعية الكلاسيكية.

الكشف

يتم تفويت العديد من عمليات إدخال exon 20 بواسطة فحوصات النقطة الفعالة المستندة إلى PCR والمصممة لعمليات حذف exon 19 وL858R. تسلسل الجيل التالي الذي يغطي الإكسون الكامل، والاتصال الدقيق للمعلومات الحيوية للإدراج، يعطي اكتشافًا أفضل.

النتيجة السلبية من اختبار محدود لا تستبعد إدخال exon 20، لذا يجب فحص اتساع الاختبار عندما يكون الشك السريري مرتفعًا.

الخيارات المستهدفة

تمت الموافقة على أميفانتاماب، وهو جسم مضاد ثنائي الخصوصية ضد EGFR وMET، لعلاج سرطان الرئة غير صغير الخلايا بإدخال EGFR exon 20، في البداية بعد العلاج الكيميائي والآن أيضًا في مجموعة في إعداد الخط الأول. تمت الموافقة على Mobocertinib، وهو مثبط فموي مصمم لإدخالات exon 20، ثم تم سحبه بعد أن لم تصل التجربة التأكيدية إلى نقطة النهاية الخاصة بها.

هناك مثبطات أخرى موجهة للإكسون 20 قيد التطوير. قد يستجيب النوع الفرعي A763_Y764insFQEA لمثبطات EGFR القياسية مثل أوسيمرتينيب.

ملاحظات التفسير

يجب أن يحدد تقرير إدخال EGFR exon 20 الإدخال الدقيق، نظرًا لأن عددًا صغيرًا يتصرف بطريقة غير نمطية وتكون بيانات الدواء هي الأقوى بالنسبة للمتغيرات الشائعة.

تكون هذه الطفرات بشكل عام متنافية مع طفرات EGFR الكلاسيكية ومع مسببات سرطان الرئة الأخرى.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تعد إدخالات EGFR exon 20 مجموعة متنوعة تقاوم في الغالب مثبطات EGFR الكلاسيكية.
• ·يقومون بتنشيط الكيناز دون فتح جيب ربط الدواء.
• ·لوحات النقاط الساخنة PCR تفتقد الكثير؛ يكتشف تسلسل الجيل التالي الكامل إكسون المزيد.
• ·تمت الموافقة على أميفانتاماب؛ يجب تسجيل الإدراج الدقيق (A763_Y764insFQEA استثناء).