كيف تعمل مثبطات BRAF وMEK - ولماذا يتم دمجهما معًا

ما الذي يمنعه مثبط BRAF

في سرطان BRAF V600E أو V600K، يشير الكيناز الطافر كمونومر نشط، مستقل عن RAS الأولي. تعمل مثبطات BRAF الانتقائية على ربط التشكل النشط لهذا المونومر وتمنعه ​​من الفسفرة MEK، مما يؤدي إلى انهيار مخرجات ERK في الورم.

يعد هذا تأثير تشغيل وإيقاف نظيف في الخلايا ذات طفرة V600، وهذا هو السبب في أن تثبيط BRAF بعامل واحد ينتج استجابات سريعة في سرطان الجلد بطفرة BRAF.

التناقض في الخلايا الطبيعية

في الخلايا ذات النوع البري BRAF ولكن RAS النشط (على سبيل المثال، خلايا الجلد)، يقوم الدواء المرتبط بأحد بروتومر RAF dimer بمعاملة البروتومر الآخر الخالي من الأدوية بشكل تفاضلي. يتم زيادة التأثير الصافي، وليس تقليله، من خلال إشارات ERK - وهي ظاهرة التنشيط المتناقضة.

سريريًا، يؤدي هذا إلى نمو الأورام الشائكة القرنية وسرطان الخلايا الحرشفية الجلدية، وهو أمر مثير للقلق في الأنسجة التي غالبًا ما تكون فيها RAS متحورة، مثل القولون.

لماذا إضافة مثبط مجاهدي خلق

تقع منظمة مجاهدي خلق مباشرة أسفل BRAF. يقوم مثبط MEK بحظر المسار أسفل النقطة التي يحدث فيها التنشيط المتناقض، لذا فإن دمجه مع مثبط BRAF يقمع الآفات الجلدية الناجمة عن الدواء ويعمق تثبيط المسار في الورم.

تعمل التوليفات (dabrafenib plus trametinib، encorafenib plus binimetinib، vemurafenib plus cobimetinib) على تحسين معدل الاستجابة والبقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض على مثبط BRAF وحده في سرطان الجلد المتحول BRAF V600 وهي الطريقة القياسية.

سياق المقاومة والورم

تتقدم معظم الأورام الميلانينية ذات الطفرات BRAF في النهاية، عادةً من خلال إعادة تنشيط إشارات MAPK: طفرات NRAS أو KRAS، أو تضخيم BRAF أو متغيرات الوصل، أو طفرات MEK1/2، أو تغيرات المستقبلات الأولية. تحدث أيضًا مسارات غير تابعة لـ MAPK مثل تنشيط PI3K-AKT.

تستجيب طفرات BRAF V600 خارج سرطان الجلد (القولون والمستقيم والغدة الدرقية والرئة وكثرة المنسجات) بشكل مختلف؛ على سبيل المثال، يحتاج سرطان القولون والمستقيم إلى حصار EGFR متزامن بسبب إعادة تنشيط ردود الفعل السريعة.

الجرعات ومتلازمة الحمى والمراقبة

جميع الأزواج الثلاثة يتم تناولها عن طريق الفم ويتم تناولها بشكل مستمر حتى التقدم أو عدم التحمل. إن تركيبة دابرافينيب-تراميتينيب معروفة جيدًا بالحمى - الحمى المتكررة، أحيانًا مع شدة وانخفاض ضغط الدم - والتي تتم إدارتها عن طريق إيقاف كلا الدواءين حتى يستقر ثم إعادة التشغيل، غالبًا بغطاء كورتيكوستيرويد، بدلاً من دفعه من خلاله.

تغطي المراقبة المشتركة الجلد (بما في ذلك مراقبة الأورام الشائكة القرنية الجديدة وسرطان الخلايا الحرشفية، والتي تكون أقل تكرارًا بكثير بمجرد إضافة مثبط MEK)، ووظيفة البطين الأيسر، والعينين (تغيرات الشبكية، ومع انسداد الوريد الشبكي vemurafenib-cobimetinib)، وإنزيمات الكبد؛ يضيف encorafenib-binimetinib كيناز الكرياتين، ويتطلب vemurafenib وencorafenib فحوصات الفاصل الزمني QT.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·تقوم مثبطات BRAF الانتقائية بإيقاف إشارات ERK في الخلايا المتحولة V600 كمونومرات نشطة.
• ·في الخلايا البرية النشطة لـ RAS، تعمل بشكل متناقض على تنشيط المسار، مما يؤدي إلى ظهور الآفات الجلدية.
• ·إضافة مثبط MEK يتعارض مع التناقض، ويعمق التثبيط ويؤخر المقاومة.