تعليقات MEK-ERK: لماذا لا يعد حظر مسار MAPK أمرًا بسيطًا

توصيلات التغذية الراجعة

يفسفر ERK النشط العديد من المكونات الأولية لتقليل تدفق المسار: فهو يثبط RAF مباشرة، ويفسر SOS المحول لإضعاف تنشيط RAS، ويحفز فوسفات DUSP وبروتينات Sprouty التي تزيد من ضعف الإشارة.

في الخلية العادية، يؤدي ذلك إلى إبقاء إخراج ERK ضمن نطاق ضيق. في الورم الذي يحتوي على طفرة منشطة، تكون التغذية الراجعة منخرطة بالفعل، مما يحافظ على المسار عند مستوى عالٍ ولكنه محدود ذاتيًا.

ماذا يحدث عند إضافة مثبط

يقوم مثبط MEK أو ERK بخفض نشاط ERK، مما يؤدي إلى إطلاق ردود فعل سلبية. عند المنبع، يصبح RAS وRAF أكثر نشاطًا، وتزداد إشارات المستقبل، ويدفع المسار نحو مخرجه السابق.

والنتيجة هي تثبيط جزئي وغالبًا ما يكون عابرًا، مع انتعاش نشاط المسار على مدار ساعات إلى أيام ما لم تتم معالجة حلقة التغذية الراجعة أيضًا.

لماذا تساعد المجموعات

يؤدي الجمع بين مثبط BRAF ومثبط MEK إلى تثبيط المسار عند نقطتين وتأخير الارتداد الناتج عن ردود الفعل، وهذا هو السبب في أن تثبيط BRAF بالإضافة إلى MEK يتفوق على تثبيط BRAF وحده في سرطان الجلد المتحول BRAF V600.

تؤدي إضافة الجسم المضاد EGFR في سرطان القولون والمستقيم المتحول BRAF V600 إلى مكافحة إعادة تنشيط EGFR، والذي يكون بارزًا في ذلك النسيج ويضعف تثبيط BRAF المعطى بمفرده.

ردود الفعل والطفرات غير V600

تعتمد طفرات الفئة 3 BRAF، التي تعاني من ضعف الكيناز، في الواقع على نشاط RAS الأولي وعلى إشارات RTK، لذا فإن تخفيف ردود الفعل يمكن أن يؤدي إلى تفاقم إشاراتها. وهذا هو أحد أسباب اختلاف استراتيجيات الدواء بين فئات طفرة BRAF.

إن التثبيط العمودي، الذي يصل إلى المسار على عدة مستويات في وقت واحد، هو المبدأ العام الذي انبثق من هذه البيولوجيا.

ملاحظات التفسير

بيولوجيا التغذية الراجعة هي السبب في أن تغيير مسار MAPK في التقرير لا يترجم ببساطة إلى حساسية لدواء واحد؛ سياق الأنسجة وفئة الطفرة يشكلان الاستجابة.

تم تصميم العوامل الأحدث، بما في ذلك مثبطات RAF-dimer ومثبطات ERK، جزئيًا لتكون أقل عرضة لإعادة تنشيط ردود الفعل.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يتغذى ERK لمنع تنشيط RAF وSOS وRAS ولحث DUSP وSprouty.
• ·تعمل مثبطات MEK أو ERK على تخفيف هذه ردود الفعل، مما يتسبب في إعادة تنشيط المنبع والارتداد.
• ·BRAF بالإضافة إلى MEK، وBRAF بالإضافة إلى EGFR في سرطان القولون والمستقيم، ردود الفعل المضادة والعمل بشكل أفضل.
• ·تختلف تأثيرات ردود الفعل حسب فئة طفرة BRAF، مما يشكل اختيار الدواء.