تمييع RAF والتنشيط المتناقض بواسطة مثبطات BRAF
تعمل مثبطات BRAF مثل vemurafenib بشكل جيد ضد أورام BRAF V600 المتحولة ولكن يمكنها بشكل متناقض تشغيل مسار MAPK في الخلايا التي تحتوي على طفرة RAS بدلاً من ذلك. ويكمن التفسير في كيفية اقتران بروتينات RAF، وقد أدى ذلك إلى تصميم مثبطات أحدث.
إجابة سريعة
تعمل مثبطات BRAF مثل vemurafenib بشكل جيد ضد أورام BRAF V600 المتحولة ولكن يمكنها بشكل متناقض تشغيل مسار MAPK في الخلايا التي تحتوي على طفرة RAS بدلاً من ذلك. ويكمن التفسير في كيفية اقتران بروتينات RAF، وقد أدى ذلك إلى تصميم مثبطات أحدث.
يعمل RAF بمثابة ديمر
يتم تنشيط كينازات RAF (ARAF، BRAF، CRAF) عند الغشاء بواسطة RAS-GTP، مما يشجعها على الاقتران في ثنائيات. داخل الديمر، يقوم أحد البروتومرات بالتبديل على الآخر.
يعتبر BRAF V600E استثناءً: فهو نشط كمونومر ولا يحتاج إلى RAS أو تمييع، ولهذا السبب يمكن استهدافه بشكل نظيف في أورام V600E.
المفارقة
تعمل مثبطات BRAF من الجيل الأول على ربط بروتومر واحد من ثنائي RAF، ومن خلال التعاون السلبي، تعمل فعليًا على تعزيز نشاط الشريك الخالي من الأدوية. في الخلية التي تحتوي على نسبة عالية من RAS-GTP، مثل الخلية المتحولة RAS، يوجد الكثير من ثنائيات RAF، وبالتالي فإن التأثير الصافي هو زيادة إشارات ERK.
يتجلى هذا من الناحية السريرية على أنه تطور سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية والأورام الشائكة القرنية لدى المرضى الذين يتناولون مثبطات BRAF ذات العامل الواحد، مدفوعة بطفرات RAS الموجودة مسبقًا في خلايا الجلد.
العواقب بالنسبة لغير V600 وFusion BRAF
تشير طفرات الفئة 2 BRAF واندماج BRAF إلى أنها خافتات، وتعتمد طفرات الفئة 3 على طفرات CRAF المدفوعة بواسطة RAS المنبع. إن مثبطات الجيل الأول ضعيفة الفعالية، أو أنها فعالة بشكل متناقض، ضد هذه الأدوية.
يعد هذا سببًا رئيسيًا لتقسيم تعديلات BRAF إلى فئات، مع خيارات مستهدفة مختلفة أو معدومة للمجموعات غير V600.
تصميمات مثبطة أحدث
تؤدي إضافة مثبط MEK إلى تخفيف التناقض وتقليل سرطانات الجلد الثانوية، وهو ما أصبح الآن قياسيًا مع العلاج بمثبط BRAF. تم تصميم مثبطات Paradox-breaker وpan-RAF dimer لربط كل من البروتومرات أو لتجنب تحفيز التشكل النشط.
تهدف هذه إلى توسيع نطاق استهداف RAF ليشمل طفرات الفئة 2 و3 ودمج BRAF، والعديد منها في مرحلة التطوير السريري.
ملاحظات التفسير
يجب أن يحدد تقرير تعديل BRAF التغيير الدقيق؛ يتصرف V600E بشكل مختلف تمامًا عن الطفرات والاندماجات غير V600 فيما يتعلق بالأدوية المتاحة.
تعد طفرة RAS سببًا لعدم استخدام مثبط BRAF من الجيل الأول بعامل واحد، وذلك بسبب تنشيط المسار المتناقض.
الوجبات السريعة الرئيسية
- ·تشير كينازات RAF على هيئة خافتات؛ يعد BRAF V600E استثناءً يعمل كمونومر.
- ·تعمل مثبطات BRAF من الجيل الأول على تنشيط البروتومر الشريك، وتنشيط ERK في الخلايا الطافرة لـ RAS.
- ·يؤدي ذلك إلى ظهور أورام جلدية ثانوية ويجعل الأدوية غير مناسبة لغير V600 BRAF.
- ·تعمل مجموعات مثبطات MEK ومثبطات كسر التناقض على معالجة المشكلة.
ضع هذه الجينات في سياق المسار
الأسئلة المتداولة
ما هي الفكرة الرئيسية في تقليص حجم RAF والتنشيط المتناقض بواسطة مثبطات BRAF؟
تعمل مثبطات BRAF مثل vemurafenib بشكل جيد ضد أورام BRAF V600 المتحولة ولكن يمكنها بشكل متناقض تشغيل مسار MAPK في الخلايا التي تحتوي على طفرة RAS بدلاً من ذلك. ويكمن التفسير في كيفية اقتران بروتينات RAF، وقد أدى ذلك إلى تصميم مثبطات أحدث.
ما الذي يجب الاحتفاظ به مع النتيجة أو الآلية؟
تعمل مثبطات BRAF من الجيل الأول على تنشيط البروتومر الشريك، وتنشيط ERK في الخلايا الطافرة لـ RAS. وهذا يسبب أورامًا جلدية ثانوية ويجعل الأدوية غير مناسبة لغير V600 BRAF. تعمل مجموعات مثبطات مجاهدي خلق ومثبطات كسر التناقض على معالجة المشكلة.
المراجع
- 1التنشيط المتناقض ومقاومة مثبط RAF لاندماج بروتين كيناز BRAF الذي يميز الأورام النجمية لدى الأطفال. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية, 2013. PubMed
- 2فيمورافينيب في حالات السرطان غير الميلانينية المتعددة مع طفرات BRAF V600. مجلة نيو إنجلاند الطبية, 2015. PubMed
- 3طفرات غير نمطية غير V600 BRAF والاستجابة لتثبيط EGFR. مجلة الأورام السريرية, 2020. PubMed
- 4آليات المقاومة المكتسبة لعلاجات السرطان المستهدفة. الطبيعة تستعرض السرطان, 2016. PubMed
أكمل القراءة
تعليقات MEK-ERK: لماذا لا يعد حظر مسار MAPK أمرًا بسيطًا
قراءة 3 دقائق
تعديلات الفئة 2 مقابل الفئة 3 من BRAF: دليل الآلية
قراءة لمدة دقيقتين
تعديلات BRAF V600E مقابل تعديلات غير V600: سبب أهمية التصنيف
قراءة لمدة دقيقتين
مقاومة مسار MAPK: إطار لقراءة تقارير المقاومة
قراءة لمدة دقيقتين
كيف تعمل مثبطات BRAF وMEK - ولماذا يتم دمجهما معًا
قراءة 3 دقائق
التشخيص المصاحب: الاختبارات المرتبطة بعلاجات محددة
قراءة 3 دقائق
اختر خطوة البحث التالية
انتقل من هذا التفسير إلى الملف الجيني أو خريطة المسار أو تحديث الأدلة التالي.
BRAF لديه 175+ التجارب التي تقوم حاليًا بالتجنيد على ClinicalTrials.gov. ملخص GeneAnalyses يلخص الجديد والمتغير كل يوم.