NF1 والنيوروفيبرومين: مكبح على RAS

النيوروفيبرومين باعتباره RAS-GAP

تكون بروتينات RAS نشطة عندما ترتبط بـ GTP وتكون غير نشطة عندما يتحلل GTP مائيًا إلى الناتج المحلي الإجمالي. يقوم RAS بتحليل GTP ببطء من تلقاء نفسه؛ تعمل البروتينات المنشطة لـ GTPase (GAPs) على تسريع هذا الأمر من خلال أوامر من حيث الحجم.

يعتبر الليفي العصبي واحدًا من اثنين من RAS-GAPs الرئيسيين في معظم الخلايا. عند فقدانه، يظل RAS في حالته النشطة المرتبطة بـ GTP لفترة أطول، مما يؤدي إلى رفع الإشارة عبر RAF-MEK-ERK، وبدرجة أقل، PI3K.

الورم العصبي الليفي من النوع 1

تتسبب متغيرات NF1 التي فقدت الوظيفة الجرثومية في الإصابة بالورم الليفي العصبي من النوع 1، مع لطاخات القهوة بالحليب، والأورام الليفية العصبية الجلدية والضفيرة، والأورام الدبقية في المسار البصري، واختلافات في التعلم وزيادة خطر الإصابة بأورام غمد العصب المحيطي الخبيثة وبعض أنواع سرطان الدم.

كما هو الحال مع المتلازمات الكابتة للورم الأخرى، تنشأ الأورام حيث يتم فقدان أليل NF1 الثاني أيضًا.

فقدان NF1 في السرطان المتقطع

يتكرر التعطيل الجسدي لـ NF1 في سرطان الجلد (نوع فرعي متميز من سرطان الجلد المتحول BRAF وNRAS)، والورم الأرومي الدبقي، وسرطان الرئة الغدي، وسرطان المبيض وغيرها.

نظرًا لأن فقدان NF1 ينشط نفس المسار مثل طفرة RAS، غالبًا ما يتم تجميع هذه الأورام مع سرطانات متغيرة مسار RAS لأغراض البحث، على الرغم من صعوبة اكتشاف فقدان NF1 بشكل موثوق.

استهداف النتيجة

لا توجد طريقة لاستعادة مثبط الورم المفقود، لذلك يستهدف العلاج المسار النهائي. تمت الموافقة على مثبط MEK سيلوميتينيب لعلاج الأورام الليفية العصبية الضفيرية غير القابلة للتشغيل لدى الأطفال المصابين بالورم الليفي العصبي من النوع 1.

في السرطانات المتحولة NF1، أظهر تثبيط MEK نشاطًا في بعض الإعدادات ولكنه بشكل عام أقل فعالية كعامل منفرد من استهداف طفرة كيناز منشطة، ويتم استكشاف التركيبات.

ملاحظات التفسير

NF1 عبارة عن جين كبير جدًا يحتوي على العديد من متغيرات فقدان الوظيفة والجينات الكاذبة المحتملة، لذا فإن استدعاء التعطيل الحقيقي، وخاصة فقدان النسخ ومتغيرات الوصل، يتطلب مقايسة قادرة.

لا يشير تغير NF1 الجسدي في الورم في حد ذاته إلى الورم العصبي الليفي من النوع 1؛ هذا هو تشخيص السلالة الجرثومية الذي تم إجراؤه سريريًا.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·يعمل الليفي العصبي على تسريع التحلل المائي لـ RAS GTP؛ فقدانه يطيل تفعيل RAS.
• ·يؤدي فقدان السلالة الجرثومية NF1 إلى الإصابة بالورم الليفي العصبي من النوع 1 مع أورام غمد العصب والأورام الدبقية.
• ·يؤدي فقدان NF1 الجسدي إلى تنشيط RAS-MAPK في سرطان الجلد والورم الأرومي الدبقي والرئة وسرطانات أخرى.
• ·يعالج تثبيط MEK (سيلوميتينيب) الأورام الليفية العصبية الضفيرية الشكل؛ نشاط السرطان أكثر تنوعا.