LAG-3 وTIM-3 وTIGIT: نقاط التفتيش وراء PD-1 وCTLA-4

الإرهاق والتعبير المشترك

عندما يتم تحفيز الخلايا التائية بشكل مزمن بواسطة مستضد الورم، فإنها تفقد وظيفتها تدريجيًا وتنظم المستقبلات المثبطة المتعددة في وقت واحد. يخفف LAG-3 الإشارات من خلال مجمع مستقبلات الخلايا التائية، ويتفاعل TIM-3 مع بروابط تتضمن galectin-9 وفوسفاتيديلسيرين، ويتنافس TIGIT مع المستقبل المنشط CD226 للروابط المشتركة.

نظرًا لأن هذه المستقبلات تعمل من خلال آليات غير متداخلة جزئيًا، فإن حجب واحد بالإضافة إلى PD-1 يمكن من حيث المبدأ استعادة وظيفة الخلايا التائية أكثر من حجب PD-1 وحده.

النتائج السريرية حتى الآن

أدى دمج الأجسام المضادة LAG-3 مع نيفولوماب إلى تحسين البقاء على قيد الحياة بدون تطور مقارنة مع نيفولوماب وحده في سرطان الجلد المتقدم غير المعالج، مما أدى إلى الموافقة على التركيبة. هذا هو التحقق الأول من صحة نقطة تفتيش تتجاوز PD-1 وCTLA-4.

كان لحصار TIGIT طريقًا أصعب، حيث فشلت بعض التجارب الكبيرة لسرطان الرئة في الوصول إلى نقاط النهاية الخاصة بها. تظل الأجسام المضادة TIM-3 في مرحلة التطوير السابقة. ويوضح هذا المجال أن الآلية السليمة لا تضمن الفائدة السريرية.

ملاحظات التفسير

يشير تعبير LAG-3 أو TIM-3 أو TIGIT في خزعة الورم إلى استنفاد الخلايا التائية ولكنه ليس علامة حيوية تنبؤية ثابتة لأي دواء محدد.

تؤدي إضافة نقاط التفتيش أيضًا إلى إضافة السمية المرتبطة بالمناعة، لذلك يتم وزن التركيبات من أجل تحقيق الفائدة مقابل المخاطر.

التفسير والسمية المركبة

لا يعتبر أي من هذه المستقبلات علامة حيوية تنبؤية تم التحقق من صحتها. يشير تعبيرها في الخزعة إلى أن تسلل الخلايا التائية قد استنفد، وهو ما يتوافق مع - ولكن ليس دليلاً - على الفائدة المحتملة من إضافة الجسم المضاد المقابل.

تميل كل نقطة تفتيش تضاف إلى حصار PD-1 إلى زيادة الأحداث الضارة المرتبطة بالمناعة؛ مجموعة LAG-3 ليست استثناءً، على الرغم من أن سميتها كانت بشكل عام أقرب إلى العلاج الأحادي PD-1 منها إلى PD-1 بالإضافة إلى CTLA-4. إن خيبات الأمل في تجربة TIGIT هي بمثابة تذكير بأن الأساس المنطقي قبل السريري القوي لا يضمن الفائدة السريرية.

الوجبات السريعة الرئيسية

• ·LAG-3، TIM-3 وTIGIT هي مستقبلات مثبطة يتم التعبير عنها بشكل مشترك على الخلايا التائية المنهكة.
• ·تمت الموافقة على Relatlimab (anti-LAG-3) مع nivolumab في سرطان الجلد، وهو أول نقطة تفتيش بعد PD-1 وCTLA-4.
• ·أدى حصار TIGIT وTIM-3 حتى الآن إلى نتائج تجارب غير متناسقة.