BH3 মিমেটিক্স ব্যাখ্যা করা হয়েছে: BCL-2 পরিবারকে ড্রাগ করা

প্রক্রিয়া

অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক প্রোটিনগুলি তাদের হাইড্রোফোবিক খাঁজকে আটকে রেখে বেঁচে থাকে BH3 হেলিক্সের প্রো-ডেথ পার্টনারদের চারপাশে। একটি BH3 মিমেটিক সেই খাঁজে প্রবেশ করে, প্রতিযোগিতামূলকভাবে আবদ্ধ অংশীদারকে স্থানচ্যুত করে।

মুক্ত অ্যাক্টিভেটর প্রোটিন, যেমন BIM, তখন BAX এবং BAK চালু করার জন্য উপলব্ধ। একটি কোষ যা ইতিমধ্যে মৃত্যুর জন্য প্রাথমিক, এই স্থানচ্যুতি কয়েক ঘন্টার মধ্যে অ্যাপোপটোসিস ট্রিগার করার জন্য যথেষ্ট।

ভেনেটোক্ল্যাক্স: BCL2-নির্বাচিত

ভেনেটোক্ল্যাক্স BCL2কে উচ্চ নির্বাচনীতার সাথে আবদ্ধ করে, BCL-XLকে বাঁচায় এবং সেইজন্য অন-টার্গেট থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া এড়িয়ে যায় যা নেভিটোক্ল্যাক্সের মতো আগের দ্বৈত BCL2/BCL-XL ইনহিবিটারকে সীমিত করে।

এটি দীর্ঘস্থায়ী লিম্ফোসাইটিক লিউকেমিয়ায় অনুমোদিত হয়, প্রায়শই একটি অ্যান্টি-CD20 অ্যান্টিবডি সহ, এবং তীব্র মাইলয়েড লিউকেমিয়ায় নিবিড় কেমোথেরাপির জন্য উপযুক্ত নয় এমন রোগীদের জন্য হাইপোমিথিলেটিং এজেন্টের সাথে মিলিত হয়। টিউমার লাইসিস সিন্ড্রোমের ঝুঁকির জন্য সতর্ক ডোজ র‌্যাম্প-আপ প্রয়োজন।

কেন MCL1 এবং BCL-XL কঠিন

অনেক কঠিন টিউমার এবং কিছু লিউকেমিয়া BCL2 এর পরিবর্তে MCL1 এর উপর নির্ভর করে। এমসিএল 1 ইনহিবিটররা পরীক্ষাগারে কার্যকলাপ দেখিয়েছে কিন্তু কার্ডিয়াক বিষাক্ততার ঝুঁকি বহন করে কারণ হৃৎপিণ্ডের পেশী এমসিএল 1 এর উপর নির্ভর করে এবং ক্লিনিকাল বিকাশ সতর্ক ছিল।

BCL-XL বাধা ডোজ-সীমিত থ্রম্বোসাইটোপেনিয়া সৃষ্টি করে কারণ প্লেটলেটগুলি তাদের জীবনকালের জন্য BCL-XL-এর উপর নির্ভর করে। ডিগ্রেডার এবং প্লেটলেট-স্পেয়ারিং কৌশল পরীক্ষা করা হচ্ছে।

BH3 প্রোফাইলিংয়ের সাথে প্রতিক্রিয়ার পূর্বাভাস

BH3 প্রোফাইলিং কৃত্রিম BH3 পেপটাইডে প্রবেশ করা কোষকে উন্মুক্ত করে এবং মাইটোকন্ড্রিয়া সাইটোক্রোম সি কত সহজে মুক্তি দেয় তা পরিমাপ করে। এটি অনুমান করে যে একটি কোষ কতটা প্রাইমড এবং এটি কোন অভিভাবকের উপর নির্ভর করে।

এই অ্যাসটি মূলত একটি গবেষণা এবং ট্রায়াল টুল, কিন্তু এটি অন্তর্নিহিত যুক্তি ক্যাপচার করে: একটি মাইমেটিক শুধুমাত্র সাহায্য করে যদি কোষটি ইতিমধ্যেই মৃত্যুর সংকেত দিয়ে লোড করা থাকে এবং লক্ষ্যযুক্ত প্রোটিনের উপর নির্ভর করে।

প্রতিরোধের প্রক্রিয়া

টিউমারগুলি একটি ভিন্ন অভিভাবককে (সাধারণত MCL1 যখন BCL2 অবরুদ্ধ করা হয়) আপ-রেগুলেট করে, BAX মিউটেশন অর্জন করে, অ্যাক্টিভেটর BH3-শুধু প্রোটিন হ্রাস করে এবং পারমিবিলাইজেশন সম্পূর্ণ হওয়ার আগে মাইটোফ্যাজির মাধ্যমে ক্ষতিগ্রস্থ মাইটোকন্ড্রিয়া পরিষ্কার করে BH3 মাইমেটিক্স থেকে রক্ষা পায়।

সংমিশ্রণ কৌশলগুলির লক্ষ্য একাধিক অভিভাবককে কভার করা বা প্রো-অ্যাপোপ্টোটিক সিগন্যালিং বাড়ায় এমন এজেন্টদের সাথে একটি নকল করা।

কী টেকওয়েজ

• ·BH3 মিমেটিক্স প্রতিযোগিতামূলকভাবে প্রো-অ্যাপোপ্টোটিক প্রোটিনকে অ্যান্টি-অ্যাপোপ্টোটিক প্রোটিন থেকে সরিয়ে দেয়।
• ·ভেনেটোক্ল্যাক্স হল BCL2-নির্বাচিত এবং CLL এবং AML-এ প্রতিষ্ঠিত।
• ·MCL1 এবং BCL-XL বাধা যথাক্রমে কার্ডিয়াক এবং প্লেটলেট বিষাক্ততার দ্বারা সীমাবদ্ধ।
• ·প্রতিরোধ প্রায়ই একটি ভিন্ন অভিভাবক প্রোটিন একটি সুইচ জড়িত.