MEK-ERK প্রতিক্রিয়া: কেন MAPK পাথওয়ে ব্লক করা সহজ নয়

ফিডব্যাক ওয়্যারিং

অ্যাক্টিভ ERK ফসফরিলেট করে পাথওয়ে ফ্লাক্স কমাতে একাধিক আপস্ট্রিম উপাদান: এটি সরাসরি RAF বাধা দেয়, আরএএস অ্যাক্টিভেশনকে দুর্বল করতে অ্যাডাপ্টার SOS-কে ফসফরিলেট করে, এবং DUSP ফসফেটেস এবং স্প্রাউটি প্রোটিনকে প্ররোচিত করে যা আরও ভোঁতা সংকেত দেয়।

একটি সাধারণ কোষে এটি একটি সংকীর্ণ ব্যান্ডের মধ্যে ERK আউটপুট রাখে। একটি সক্রিয় মিউটেশন সহ একটি টিউমারে, প্রতিক্রিয়া ইতিমধ্যেই নিযুক্ত রয়েছে, একটি উচ্চ কিন্তু স্ব-সীমিত স্তরে পথটি ধরে রাখে।

আপনি যখন একটি ইনহিবিটার যোগ করেন তখন কী ঘটে

একটি MEK বা ERK ইনহিবিটর ERK কার্যকলাপকে কমিয়ে দেয়, যা নেতিবাচক প্রতিক্রিয়া প্রকাশ করে। আপস্ট্রিম, আরএএস এবং আরএএফ আরও সক্রিয় হয়ে ওঠে, রিসেপ্টর সিগন্যালিং বৃদ্ধি পায় এবং পথটি তার আগের আউটপুটের দিকে ফিরে যায়।

ফলাফল হল আংশিক এবং প্রায়ই ক্ষণস্থায়ী দমন, পাথওয়ে কার্যকলাপ ঘন্টা থেকে দিনের মধ্যে রিবাউন্ড করা হয় যদি না ফিডব্যাক লুপেরও সমাধান করা হয়।

কেন সমন্বয় সাহায্য

একটি এমইকে ইনহিবিটরের সাথে একটি BRAF ইনহিবিটরকে একত্রিত করা পথটিকে দুটি পয়েন্টে দমন করে এবং প্রতিক্রিয়া-চালিত রিবাউন্ডকে বিলম্বিত করে, এই কারণেই BRAF প্লাস MEK ইনহিবিশন BRAF V600-মিউট্যান্ট মেলানোমাতে BRAF ইনহিবিশনকে ছাড়িয়ে যায়।

BRAF V600-মিউট্যান্ট কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে একটি EGFR অ্যান্টিবডি যোগ করা EGFR-এর প্রতিক্রিয়া পুনঃসক্রিয়তাকে কাউন্টার করে, যা সেই টিস্যুতে বিশিষ্ট এবং একা দেওয়া BRAF প্রতিরোধকে ব্লান্ট করে।

প্রতিক্রিয়া এবং নন-V600 মিউটেশন

ক্লাস 3 BRAF মিউট্যান্ট, যা কিনাস-প্রতিবন্ধী, প্রকৃতপক্ষে আপস্ট্রিম RAS কার্যকলাপ এবং RTK সিগন্যালিংয়ের উপর নির্ভর করে, তাই প্রতিক্রিয়া উপশম করা তাদের সিগন্যালিংকে আরও খারাপ করতে পারে। এটি একটি কারণ যে ওষুধের কৌশলগুলি BRAF মিউটেশন ক্লাসের মধ্যে আলাদা।

উল্লম্ব বাধা, একযোগে একাধিক স্তরে পাথওয়েকে আঘাত করা, এই জীববিজ্ঞান থেকে উদ্ভূত সাধারণ নীতি।

ব্যাখ্যামূলক নোট

প্রতিক্রিয়া জীববিজ্ঞান কেন একটি রিপোর্টে একটি MAPK-পাথওয়ে পরিবর্তন কেবলমাত্র একক ওষুধের সংবেদনশীলতায় অনুবাদ করে না; টিস্যু প্রসঙ্গ এবং মিউটেশন শ্রেণী প্রতিক্রিয়া গঠন করে।

আরএএফ-ডাইমার ইনহিবিটরস এবং ইআরকে ইনহিবিটর সহ নতুন এজেন্টগুলিকে আংশিকভাবে ফিডব্যাক রিঅ্যাক্টিভেশনের জন্য কম ঝুঁকিপূর্ণ করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।

কী টেকওয়েজ

• ·ERK RAF, SOS এবং RAS অ্যাক্টিভেশনকে বাধা দিতে এবং DUSP এবং Sprouty কে প্ররোচিত করতে ফিড ব্যাক করে।
• ·MEK বা ERK ইনহিবিটাররা এই প্রতিক্রিয়া থেকে মুক্তি দেয়, যার ফলে আপস্ট্রিম রিঅ্যাক্টিভেশন এবং রিবাউন্ড হয়।
• ·BRAF প্লাস MEK, এবং BRAF প্লাস EGFR কোলোরেক্টাল ক্যান্সারে, কাউন্টার ফিডব্যাক এবং আরও ভাল কাজ করে।
• ·প্রতিক্রিয়ার প্রভাবগুলি BRAF মিউটেশন শ্রেণী দ্বারা পৃথক হয়, ওষুধের পছন্দকে আকার দেয়।