কিভাবে BRAF এবং MEK ইনহিবিটার কাজ করে — এবং কেন তারা একত্রিত হয়

কি একটি BRAF ইনহিবিটার ব্লক

BRAF V600E বা V600K ক্যান্সারে, মিউট্যান্ট কিনেস একটি সক্রিয় মনোমার হিসাবে সংকেত দেয়, আপস্ট্রিম RAS থেকে স্বাধীন। সিলেক্টিভ BRAF ইনহিবিটররা এই মনোমারের সক্রিয়-সদৃশ গঠনকে আবদ্ধ করে এবং এটিকে ফসফরিলেটিং MEK থেকে বাধা দেয়, টিউমারে ERK আউটপুট ভেঙে যায়।

এটি V600-মিউট্যান্ট কোষে একটি পরিষ্কার অন-অফ প্রভাব, যে কারণে একক-এজেন্ট BRAF নিরোধ ব্র্যাফ-মিউট্যান্ট মেলানোমাতে দ্রুত প্রতিক্রিয়া তৈরি করে।

সাধারণ কোষে প্যারাডক্স

ওয়াইল্ড-টাইপ BRAF কিন্তু সক্রিয় RAS (উদাহরণস্বরূপ, ত্বকের কোষ) কোষে, একটি RAF ডাইমারের একটি প্রোটোমারের সাথে আবদ্ধ ওষুধ অন্যটিকে ড্রাগ-মুক্ত প্রোটোমারকে ট্রানস্যাক্টিভ করে। নেট ইফেক্ট বাড়ানো হয়, কমে না, ইআরকে সিগন্যালিং - প্যারাডক্সিক্যাল অ্যাক্টিভেশন ঘটনা।

চিকিৎসাগতভাবে এটি কেরাটোক্যান্থোমাস এবং ত্বকের স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাসের বৃদ্ধিকে চালিত করে এবং এটি টিস্যুতে উদ্বেগের বিষয় যেখানে RAS প্রায়ই পরিবর্তিত হয়, যেমন কোলন।

কেন একটি MEK ইনহিবিটার যোগ করুন

MEK সরাসরি BRAF এর নিচের দিকে বসে। একটি MEK ইনহিবিটর প্যারাডক্সিক্যাল অ্যাক্টিভেশনের বিন্দুর নীচের পথটিকে ব্লক করে, তাই এটিকে একটি BRAF ইনহিবিটরের সাথে একত্রিত করা ওষুধ-প্ররোচিত ত্বকের ক্ষতগুলিকে দমন করে এবং টিউমারে পথের বাধাকে গভীর করে।

সংমিশ্রণ (ডাব্রাফেনিব প্লাস ট্রামেটিনিব, এনকোরাফেনিব প্লাস বিনিমেটিনিব, ভেমুরাফেনিব প্লাস কোবিমেটিনিব) BRAF V600-মিউট্যান্ট মেলানোমাতে একা BRAF ইনহিবিটরের তুলনায় প্রতিক্রিয়ার হার এবং অগ্রগতি-মুক্ত বেঁচে থাকার উন্নতি করে এবং এটি আদর্শ পদ্ধতি।

প্রতিরোধ এবং টিউমার প্রসঙ্গ

বেশিরভাগ BRAF-মিউট্যান্ট মেলানোমাগুলি শেষ পর্যন্ত অগ্রগতি করে, সাধারণত MAPK সংকেত পুনরায় সক্রিয় করার মাধ্যমে: NRAS বা KRAS মিউটেশন, BRAF পরিবর্ধন বা স্প্লাইস ভেরিয়েন্ট, MEK1/2 মিউটেশন, বা আপস্ট্রিম রিসেপ্টর পরিবর্তন। নন-MAPK রুট যেমন PI3K-AKT অ্যাক্টিভেশনও ঘটে।

মেলানোমার বাইরে BRAF V600 মিউটেশন (কলোরেক্টাল, থাইরয়েড, ফুসফুস, হিস্টিওসাইটোসিস) ভিন্নভাবে সাড়া দেয়; কোলোরেক্টাল ক্যান্সার, উদাহরণস্বরূপ, দ্রুত প্রতিক্রিয়া পুনরায় সক্রিয়করণের কারণে সমসাময়িক EGFR অবরোধ প্রয়োজন।

ডোজ, জ্বর সিন্ড্রোম এবং পর্যবেক্ষণ

তিনটি জোড়া মৌখিক এবং অগ্রগতি বা অসহিষ্ণুতা পর্যন্ত ক্রমাগত গ্রহণ করা হয়। ডাব্রাফেনিব-ট্রামেটিনিব সংমিশ্রণটি পাইরেক্সিয়ার জন্য সুপরিচিত - বারবার জ্বর, কখনও কখনও কঠোরতা এবং নিম্ন রক্তচাপ সহ - যা উভয় ওষুধকে স্থির না হওয়া পর্যন্ত বাধা দিয়ে এবং তারপর পুনরায় চালু করার দ্বারা পরিচালিত হয়, প্রায়শই কর্টিকোস্টেরয়েড কভার দিয়ে, বরং এটি দিয়ে ঠেলে দিয়ে।

শেয়ার্ড মনিটরিং ত্বককে কভার করে (নতুন কেরাটোক্যান্থোমাস এবং স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাগুলির জন্য নজরদারি সহ, যা একবার MEK ইনহিবিটর যোগ করার পরে অনেক কম ঘন ঘন হয়), বাম ভেন্ট্রিকুলার ফাংশন, চোখ (রেটিনার পরিবর্তন, এবং ভেমুরাফেনিব-কোবিমেটিনিব এনলুজিন এবং লিভিং এনলিউজিন)। encorafenib-binimetinib creatine kinase যোগ করে, এবং vemurafenib এবং encorafenib-এর জন্য QT-ব্যবধান পরীক্ষা প্রয়োজন।

কী টেকওয়েজ

• ·সিলেক্টিভ BRAF ইনহিবিটাররা সক্রিয় মনোমার হিসেবে V600-মিউট্যান্ট কোষে ERK সিগন্যালিং বন্ধ করে দেয়।
• ·RAS-অ্যাকটিভ ওয়াইল্ড-টাইপ কোষে তারা প্যারাডক্সিকভাবে পাথওয়েকে সক্রিয় করে, ত্বকের ক্ষত সৃষ্টি করে।
• ·একটি MEK ইনহিবিটর যুক্ত করা প্যারাডক্সকে কাউন্টার করে, বাধাকে গভীর করে এবং প্রতিরোধকে বিলম্বিত করে।