BRAF ইনহিবিটরস দ্বারা RAF ডাইমেরাইজেশন এবং প্যারাডক্সিক্যাল অ্যাক্টিভেশন

RAF একটি ডাইমার হিসাবে কাজ করে

RAF কাইনেস (ARAF, BRAF, CRAF) ঝিল্লিতে RAS-GTP দ্বারা সক্রিয় হয়, যা তাদের ডাইমারে জোড়ার জন্য উৎসাহিত করে। একটি ডাইমারের মধ্যে, একটি প্রোটোমার অ্যালোস্টেরিকভাবে অন্যটিতে সুইচ করে।

BRAF V600E একটি ব্যতিক্রম: এটি একটি মনোমার হিসাবে সক্রিয় এবং এর আরএএস বা ডাইমেরাইজেশনের প্রয়োজন নেই, তাই এটিকে V600E টিউমারগুলিতে পরিষ্কারভাবে লক্ষ্যবস্তু করা যেতে পারে।

প্যারাডক্স

প্রথম প্রজন্মের BRAF ইনহিবিটররা একটি RAF ডাইমারের একটি প্রোটোমারকে আবদ্ধ করে এবং নেতিবাচক সহযোগিতার মাধ্যমে, প্রকৃতপক্ষে ড্রাগ-মুক্ত অংশীদারের কার্যকলাপকে উন্নত করে। উচ্চ RAS-GTP সহ একটি ঘরে, যেমন একটি RAS-মিউট্যান্ট সেল, প্রচুর পরিমাণে RAF ডাইমার থাকে, তাই ERK সিগন্যালিং এর নেট প্রভাব বৃদ্ধি পায়।

ক্লিনিক্যালি এটি ত্বকের কোষে প্রাক-বিদ্যমান RAS মিউটেশন দ্বারা চালিত একক-এজেন্ট BRAF ইনহিবিটরসে রোগীদের মধ্যে ত্বকের স্কোয়ামাস সেল কার্সিনোমাস এবং কেরাটোক্যান্থোমাসের বিকাশ হিসাবে প্রকাশ পায়।

নন-V600 এবং ফিউশন BRAF এর পরিণতি

ক্লাস 2 BRAF মিউট্যান্ট এবং BRAF ফিউশন ডাইমার হিসাবে সংকেত দেয়, এবং ক্লাস 3 মিউট্যান্ট আপস্ট্রিম RAS দ্বারা চালিত CRAF ডাইমারের উপর নির্ভর করে। প্রথম প্রজন্মের ইনহিবিটরগুলি এইগুলির বিরুদ্ধে খারাপভাবে কার্যকর, বা প্যারাডক্সিকভাবে সক্রিয় করে।

এটি একটি প্রধান কারণ BRAF পরিবর্তনগুলিকে ক্লাসে স্তরীভূত করা হয়েছে, যার মধ্যে V600-বহির্ভূত গোষ্ঠীগুলির জন্য ভিন্ন বা কোনো লক্ষ্যযুক্ত বিকল্প নেই।

নতুন ইনহিবিটর ডিজাইন

একটি MEK ইনহিবিটর যুক্ত করা প্যারাডক্সকে প্রশমিত করে এবং সেকেন্ডারি স্কিন ক্যান্সার কমায়, যা এখন BRAF-ইনহিবিটর থেরাপির সাথে আদর্শ। প্যারাডক্স-ব্রেকার এবং প্যান-আরএএফ ডাইমার ইনহিবিটারগুলি উভয় প্রোটোমারকে আবদ্ধ করার জন্য বা সক্রিয় গঠনকে প্ররোচিত না করার জন্য ডিজাইন করা হয়েছে।

এগুলির লক্ষ্য হল RAF টার্গেটিংকে ক্লাস 2 এবং 3 মিউট্যান্ট এবং BRAF ফিউশন পর্যন্ত প্রসারিত করা, এবং বেশ কয়েকটি ক্লিনিকাল বিকাশে রয়েছে।

ব্যাখ্যামূলক নোট

একটি BRAF পরিবর্তন রিপোর্ট সঠিক পরিবর্তন নির্দিষ্ট করা উচিত; V600E উপলব্ধ ওষুধের ক্ষেত্রে নন-V600 মিউটেশন এবং ফিউশন থেকে খুব আলাদা আচরণ করে।

প্যারাডক্সিকাল পাথওয়ে অ্যাক্টিভেশনের কারণে একটি RAS মিউটেশন হল একটি একক-এজেন্ট প্রথম-প্রজন্মের BRAF ইনহিবিটর ব্যবহার না করার একটি কারণ।

কী টেকওয়েজ

• ·ডাইমার হিসাবে RAF কাইনেস সংকেত; BRAF V600E একটি ব্যতিক্রম যা মনোমার হিসাবে কাজ করে।
• ·প্রথম প্রজন্মের BRAF ইনহিবিটররা অংশীদার প্রোটোমারকে ট্রানস্যাক্টিভেট করে, আরএএস-মিউট্যান্ট কোষে ERK সক্রিয় করে।
• ·এটি গৌণ ত্বকের টিউমার সৃষ্টি করে এবং ওষুধগুলিকে V600 BRAF-এর জন্য অনুপযুক্ত করে তোলে।
• ·MEK-ইনহিবিটর সংমিশ্রণ এবং প্যারাডক্স-ব্রেকার ইনহিবিটরস সমস্যার সমাধান করে।