EGFR T790M : Une mutation de résistance Gatekeeper

Pourquoi T790M est appelé une mutation Gatekeeper

Le T790 se trouve dans une position qui permet de contrôler l'accès à la poche de liaison EGFR ATP. La substitution T790M remplace la thréonine par la méthionine et peut augmenter l'affinité pour l'ATP tout en créant des obstacles stériques et conformationnels pour certains inhibiteurs antérieurs. Le résultat est un changement dans la sensibilité aux médicaments, et non un nouveau diagnostic de cancer ou la preuve que chaque cellule tumorale possède la variante.

T790M est le plus souvent évoqué aux côtés d'une altération sensibilisante originale telle qu'une délétion de l'exon 19 ou L858R. Un laboratoire peut signaler les deux variantes, une seule ou un mélange changeant au fil du temps. La lecture du résultat nécessite l'historique du traitement et la limite de détection du test.

Quand et comment les tests de résistance sont envisagés

Lorsqu’une tumeur mutante EGFR progresse, les cliniciens peuvent envisager une nouvelle biopsie tissulaire, un test plasmatique de tumeur circulante-ADN, ou les deux. Les tissus peuvent révéler une transformation histologique et une pathologie plus large ; le plasma peut fournir une vue moins invasive de l’ADN tumoral excrété. Aucun des deux échantillons ne capture tous les clones résistants, donc un résultat non détecté doit être interprété en fonction du contexte clinique et radiographique.

Un rapport robuste identifie si T790M a été détecté, l'échantillon et le test utilisés, la fraction allélique variante lorsqu'elle est disponible, et toute limitation de qualité ou de couverture. Si un résultat entre en conflit avec l'évolution de la maladie, l'étape suivante consiste en un examen multidisciplinaire plutôt qu'en une conclusion automatique selon laquelle le test ou le patient est « faux ».

Lire attentivement l'étiquette FDA

Les informations de prescription de la FDA liées ci-dessous décrivent l'osimertinib pour le CPNPC métastatique EGFR T790M-positif chez les patients dont la maladie a progressé pendant ou après un inhibiteur de la tyrosine-kinase de l'EGFR. L'étiquette constitue la limite faisant autorité pour cette déclaration. Il ne doit pas être paraphrasé comme une recommandation pour chaque événement de progression, chaque variante de l’EGFR ou chaque stade de la maladie.

Les résistances sont souvent hétérogènes. L'amplification MET, d'autres substitutions d'EGFR telles que les modifications des voies C797S, KRAS ou BRAF et la transformation de petites cellules sont des exemples de mécanismes qui peuvent coexister avec ou remplacer le T790M. C’est pourquoi il est préférable d’utiliser un résultat moléculaire pour encadrer une discussion dirigée par un clinicien sur la prochaine question de diagnostic et de traitement.

Points clés à retenir

• ·Le T790M modifie la position du gardien de l'EGFR kinase et peut réduire la sensibilité à certains inhibiteurs antérieurs de l'EGFR.
• ·Le résultat est très significatif parallèlement à l'altération initiale de l'EGFR, à l'historique du traitement, aux échantillons et aux limitations du test.
• ·L'étiquette FDA citée ici est spécifique au CPNPC métastatique T790M-positif après progression sur ou après un ITK EGFR.
• ·Un résultat négatif de biopsie liquide n'exclut pas automatiquement un clone résistant, et la progression peut avoir plus d'un mécanisme.