Oncogènes dans le cancer : mécanismes et thérapies ciblées

Mécanismes d'activation des oncogènes

Les proto-oncogènes – gènes normaux favorisant la croissance – sont convertis en oncogènes par le biais d’altérations de gain de fonction qui activent ou surexpriment de manière constitutive la protéine codée. Trois mécanismes principaux fonctionnent : les mutations ponctuelles (KRAS G12C, BRAF V600E) qui modifient l'activité ou la conformation des protéines ; l'amplification génique (HER2, MYC, CDK4) qui augmente l'expression des protéines proportionnellement au nombre de copies du gène ; et des translocations chromosomiques créant des oncoprotéines de fusion (BCR-ABL dans la LMC, EML4-ALK dans le CPNPC) ou plaçant un gène sous un contrôle transcriptionnel fort (MYC dans le lymphome de Burkitt).

Les oncogènes sont souvent activés par une altération cellulaire dominante, alors que de nombreux suppresseurs de tumeurs perdent leur fonction à la suite d'événements bialléliques ou en plusieurs étapes. Il s’agit d’un cadre utile plutôt que d’une règle sans exception : le dosage, les effets dominants-négatifs, l’haploinsuffisance, le silençage épigénétique et le contexte tumoral compliquent les choses. La génétique des tumeurs et le conseil en matière de risques héréditaires répondent également à des questions différentes et ne doivent pas être fusionnés en une seule règle de dominance.

Dépendance aux oncogènes et thérapie ciblée

La dépendance aux oncogènes décrit une dépendance disproportionnée à l'égard d'un facteur ou d'un état de signalisation malgré d'autres altérations. L'inhibition peut produire l'apoptose, l'arrêt de la croissance, la différenciation ou peu de réponse en fonction de la lignée, de l'exposition au médicament et des co-altérations. Un conducteur confirmé peut appuyer une hypothèse de traitement sans garantir une régression rapide.

La résistance peut survenir à la suite d'une altération de la cible, d'une signalisation de contournement, d'un changement phénotypique ou histologique, d'une manipulation altérée du médicament, d'un support microenvironnemental ou de la persistance de sous-clones préexistants. Les variantes cibles secondaires telles que l’EGFR T790M et l’ABL T315I sont des exemples importants et ne constituent pas un modèle de résistance presque universel.

Origines historiques : du sarcome de Rous au RAS cellulaire

Le concept d'oncogène trouve ses origines en virologie. En 1911, Peyton Rous a démontré qu'un filtrat acellulaire provenant d'un sarcome de poulet pouvait transmettre le cancer à des poulets en bonne santé - la première preuve qu'un agent infectieux pouvait provoquer le cancer, même si la base moléculaire était inconnue depuis 65 ans (Prix Nobel décerné en 1966). La percée moléculaire a eu lieu lorsque Bishop et Varmus ont démontré en 1976 que l'oncogène v-src du virus du sarcome de Rous n'était pas un gène viral mais une version capturée et mutée d'un proto-oncogène cellulaire normal (c-src) présent dans les génomes des cellules saines de toutes les espèces – établissant que les gènes responsables du cancer sont des gènes normaux corrompus, et non des séquences étrangères (Prix Nobel 1989).

Le saut conceptuel critique de l'oncologie virale à l'oncologie humaine a eu lieu en 1982 lorsque trois groupes indépendants ont identifié le RAS comme le premier oncogène activé par une mutation ponctuelle dans une tumeur humaine (carcinome de la vessie). Cette seule découverte – selon laquelle une substitution G12V dans HRAS était suffisante pour transformer les fibroblastes NIH 3T3 – a établi le paradigme de mutation ponctuelle pour l’activation des oncogènes et a fait de RAS l’oncogène le plus étudié en biologie du cancer au cours des 40 années suivantes. L’identification ultérieure de KRAS comme l’oncogène humain le plus couramment muté et l’approbation en 2021 du sotorasib pour KRAS G12C ont bouclé la boucle depuis la découverte de 1982 jusqu’au premier inhibiteur direct de KRAS approuvé.

Points clés à retenir

• ·Les proto-oncogènes sont convertis en oncogènes par des altérations dominantes du gain de fonction – mutation ponctuelle (KRAS G12C), amplification (HER2, MYC) ou translocation (BCR-ABL, EML4-ALK) – les distinguant des suppresseurs de tumeurs qui nécessitent une inactivation biallélique.
• ·La dépendance aux oncogènes décrit une dépendance relative qui peut favoriser la sélectivité thérapeutique, mais elle ne garantit pas la profondeur ou la durée de la réponse.
• ·La résistance acquise peut impliquer des variantes cibles, une signalisation de contournement, un changement d’état cellulaire, une pharmacologie ou un soutien microenvironnemental.
• ·Le premier oncogène identifié par mutation dans le cancer humain était RAS en 1982 (HRAS G12V dans le carcinome de la vessie), établissant le paradigme de mutation ponctuelle qui sous-tend l'oncologie de précision moderne.
• ·De nombreuses kinases oncogènes sont des cibles médicamenteuses, mais une découverte moléculaire doit correspondre à une source de preuves spécifique à la maladie, à la variante, au test et au régime.