Signalisation mTOR et thérapie contre le cancer

mTORC1 vs mTORC2 : Différentes entrées, différentes sorties

mTOR forme deux complexes structurellement et fonctionnellement distincts. mTORC1 - défini par sa sous-unité RAPTOR - est le complexe sensible à la rapamycine qui intègre le facteur de croissance (activation RHEB médiée par l'AKT), les acides aminés (voie lysosomale RAG GTPase-Ragulator), l'énergie (opposition AMPK) et l'oxygène (activation TSC médiée par REDD1 sous hypoxie). La sortie de mTORC1 pilote la synthèse des protéines (S6K1 → biogenèse des ribosomes, 4EBP1 → traduction dépendante de la cape), la synthèse des lipides (activation de SREBP1) et la suppression de l'autophagie (phosphorylation ULK1 Ser757).

mTORC2 - défini par sa sous-unité RICTOR - est relativement insensible à une exposition aiguë à la rapamycine, bien que les effets prolongés varient selon le type de cellule. Il phosphoryle l'AKT au niveau de Ser473 et régule la signalisation de la famille PKC et SGK. Le blocage des deux complexes modifie le feedback et la couverture cible, mais une inhibition biochimique plus large ne produit pas automatiquement une plus grande efficacité clinique ou une plus grande tolérance.

Le problème paradoxal de l'activation de l'AKT

Une limitation pharmacologique critique des inhibiteurs sélectifs de mTORC1 (rapamycine, évérolimus, temsirolimus) est l'activation paradoxale de l'AKT par le biais du soulagement du feedback IRS-1. S6K1 activé par mTORC1 phosphoryle normalement IRS-1 au niveau des résidus sérine inhibiteurs (Ser302, Ser636/639), réduisant ainsi le recrutement de PI3K vers le récepteur insuline/IGF-1. Lorsque mTORC1 est inhibé par la rapamycine/évérolimus, cette rétroaction négative est libérée, permettant une phosphorylation plus forte de PI3K → PDK1 → AKT Thr308.

L'inhibition de mTORC1 peut donc augmenter les lectures sélectionnées de phosphorylation en amont ou de l'AKT dans certains contextes. Les inhibiteurs doubles de PI3K/mTOR et de mTOR-kinase ont été conçus en partie pour modifier cette rétroaction, mais une couverture cible plus large peut également augmenter la toxicité. La présence de rétroaction dans un modèle ne prouve pas qu’un double inhibiteur améliorera les résultats cliniques.

Inhibiteurs de mTOR et preuves spécifiques à la maladie

L'évérolimus et le temsirolimus ont été étudiés et étiquetés dans des contextes oncologiques et non oncologiques spécifiques, avec des exigences en matière de régime, de traitement préalable et de maladie qui ne peuvent être résumées en toute sécurité par le seul nom cible. Des essais marquants tels que BOLERO-2 montrent comment les preuves ont été établies dans une population définie, tandis que les informations de prescription actuelles restent la source de l'utilisation actuelle.

Les rapalogues allostériques suppriment incomplètement certaines sorties de mTORC1 et n'inhibent généralement pas de manière aiguë mTORC2. La mTOR-kinase compétitive pour l'ATP et les composés doubles PI3K/mTOR modifient la couverture cible et le feedback, mais le développement a également été limité par la toxicité et les fenêtres thérapeutiques limitées. La complétude mécanistique n’est pas la même chose que la supériorité clinique.

Points clés à retenir

• ·mTORC1 (complexe RAPTOR) intègre des signaux de facteur de croissance, d'acides aminés, d'énergie et d'oxygène pour piloter la traduction dépendante de la cape (via 4EBP1 et S6K1), la synthèse lipidique et la suppression de l'autophagie, ce qui en fait le centre anabolisant central du cancer.
• ·mTORC2 (complexe RICTOR) phosphoryle l'AKT Ser473 pour une activation complète et la PKCα pour la régulation du cytosquelette, et est insensible à la rapamycine aux moments aigus - une limitation clé des inhibiteurs allostériques de mTOR.
• ·Le soulagement du feedback S6K-IRS peut augmenter la signalisation en amont dans certains contextes, mais il s'agit d'un des nombreux mécanismes qui peuvent limiter l'activité du rapalog.
• ·Les données probantes sur l'évérolimus et le temsirolimus sont spécifiques à la maladie, au régime et à l'étiquette ; une page de parcours ne doit pas remplacer les informations de prescription actuelles.
• ·La perte de TSC1/TSC2 peut augmenter la signalisation RHEB-mTORC1, tandis que le phénotype clinique et les preuves de traitement dépendent toujours de la maladie et du contexte spécifiques.