La voie PI3K/AKT/mTOR dans le cancer

Activation PI3K et génération PIP3

La famille PI3K comprend trois classes ; dans le cancer, les PI3K de classe IA – hétérodimères d’une sous-unité catalytique p110 (α, β ou δ) et d’une sous-unité régulatrice p85 – sont les plus importantes. PI3Kα (p110α, codé par PIK3CA) est l'isoforme la plus fréquemment mutée dans le cancer. Dans la signalisation normale, les RTK activés recrutent PI3Kα sur des motifs phosphotyrosine via les domaines p85 SH2, soulageant ainsi l'inhibition de p110α médiée par p85. Le p110α libéré catalyse la phosphorylation de PIP2 en PIP3 au niveau du feuillet interne de la membrane plasmique.

PTEN est la lipide phosphatase neutralisante, reconvertissant PIP3 en PIP2. L'activation du point d'accès PIK3CA peut augmenter la production de PIP3, tandis que la perte complète de PTEN peut réduire sa suppression. Les effets dépendent de la variante, de l’état de l’allèle, de l’expression des protéines et du feedback ; un seul résultat ne doit pas automatiquement être décrit comme une activation constitutive irréversible.

Activation AKT et ses plus de 100 substrats

PIP3 recrute AKT via son domaine d'homologie pleckstrine. La phosphorylation de PDK1 au niveau de Thr308 et la phosphorylation associée à mTORC2 au niveau de Ser473 contribuent à l'activation, l'effet quantitatif dépendant de l'isoforme, du substrat et du contexte. Un pourcentage fixe d’activité maximale n’est pas transférable d’un test à l’autre.

L'AKT phosphoryle de nombreux substrats impliqués dans la survie, le métabolisme et la croissance, notamment TSC2, les facteurs de la famille FOXO, GSK3 et BAD. Le résultat en aval dépend du type de cellule, du calendrier et des voies parallèles plutôt que d’un programme universel de lutte contre le cancer.

Complexes mTOR et contrôle translationnel

mTOR forme deux complexes fonctionnellement distincts : mTORC1 (avec RAPTOR, mLST8, PRAS40, DEPTOR) pilote la biosynthèse anabolique, et mTORC2 (avec RICTOR, mSin1, mLST8) active l'AKT et régule le cytosquelette. mTORC1 intègre les signaux des facteurs de croissance (via AKT-TSC2-RHEB), des acides aminés (voie lysosomale RAG GTPase-Ragulator) et de l'énergie cellulaire (opposition AMPK). Lorsque toutes les conditions sont remplies, mTORC1 phosphoryle S6K1 (Thr389) et 4EBP1 sur plusieurs sites, libérant eIF4E de l'inhibition et conduisant à la traduction dépendante de la coiffe des ARNm favorisant la croissance.

La rétroaction dépendante de S6K peut réduire la signalisation insuline-récepteur-substrat en amont. L'inhibition de mTORC1 peut atténuer ce retour et augmenter les lectures sélectionnées en amont ou AKT dans certains modèles. Il s’agit d’un mécanisme de résistance parmi d’autres et ne prouve pas qu’une double inhibition plus large soit plus efficace ou plus tolérable.

Sélection d'inhibiteurs et de biomarqueurs

Les agents dirigés par PI3K, AKT et mTOR inhibent différents nœuds et ont été étudiés dans différentes populations définies par des biomarqueurs. SOLAR-1 et CAPItello-291 sont des exemples marquants, mais leurs définitions d'éligibilité, leurs partenaires endocriniens et leurs paramètres ne doivent pas être regroupés en une seule allégation à l'échelle du parcours. Les indications actuelles et les exigences en matière de tests compagnons doivent être vérifiées par rapport aux étiquettes actuelles.

Points clés à retenir

• ·PIK3CA produit PIP3 et PTEN le supprime ; les événements d’activation et de perte de fonction modifient les côtés opposés de cet équilibre de signalisation lipidique.
• ·La phosphorylation associée à PDK1 et mTORC2 contribue à l'activation de l'AKT, qui modifie ensuite un vaste réseau de substrats dépendant du contexte.
• ·Le soulagement du feedback S6K-IRS est une conséquence possible de l'inhibition de mTORC1, et non la seule explication d'une réponse limitée.
• ·Les essais sur les inhibiteurs de PI3K et d'AKT stratifiés par biomarqueurs utilisent différentes listes d'altérations et contextes pathologiques ; une définition ne peut pas remplacer une autre.
• ·La voie croise la signalisation des récepteurs et du RAS dans de nombreux cancers, mais la prévalence et la dépendance des altérations varient selon le type de tumeur.