Amplification HER2 : mécanisme, thérapie ciblée et résistance

Biologie HER2 et mécanisme d'amplification

HER2 est unique parmi les quatre récepteurs de la famille ErbB car il manque un ligand direct de haute affinité connu, servant plutôt de partenaire d'hétérodimérisation préféré pour EGFR, HER3 et HER4. Le domaine kinase HER2 est constitutivement actif et fonctionne comme la kinase « activatrice » dans les dimères asymétriques, phosphorylant le récepteur partenaire (« récepteur ») et créant des sites d'accueil pour les protéines de signalisation en aval. Dans les tumeurs amplifiées par HER2, l’augmentation massive de la densité des récepteurs entraîne un regroupement spontané des récepteurs et une homodimérisation constitutive à des densités suffisantes pour une signalisation indépendante du ligand.

L'amplification de HER2 implique la région 17q12 et peut co-amplifier des gènes voisins tels que GRB7. Les laboratoires peuvent évaluer l'expression des protéines par immunohistochimie et l'état de la copie des gènes par hybridation ou séquençage in situ. Les règles de notation et les exigences en matière de tests de réflexes sont spécifiques à la maladie et aux lignes directrices ; un seuil copié sur le cancer du sein ne devrait pas être automatiquement appliqué aux tumeurs gastriques, colorectales ou autres.

Conjugués anticorps-médicament : T-DM1 et T-DXd

Le trastuzumab emtansine (T-DM1) relie un anticorps liant HER2 à la charge utile DM1 dirigée par les microtubules avec un lieur non clivable. Après la liaison et l'internalisation du récepteur, le traitement lysosomal libère des catabolites contenant la charge utile. Ses utilisations étiquetées sont spécifiques à la maladie et aux antécédents de traitement et doivent être vérifiées dans les informations de prescription actuelles.

Le trastuzumab déruxtécan (T-DXd) utilise un lieur clivable et une charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase-I. Sa charge utile perméable à la membrane peut contribuer à un effet spectateur au sein de tissus tumoraux hétérogènes. Les essais ont étudié des catégories d'expression au-delà du cancer du sein HER2-positif traditionnel, mais la terminologie, la notation et les populations marquées continuent d'être spécifiques au test et à la maladie.

Résistance à la thérapie ciblée sur HER2

La résistance primaire ou acquise peut impliquer une dépendance incomplète à HER2, une activation de la voie PIK3CA, une perte de PTEN, des formes HER2 tronquées, une altération du trafic, un efflux de médicament ou une signalisation compensatoire des récepteurs. Les fréquences et la force causale varient selon les études, et une co-altération ne garantit pas la résistance d'une tumeur individuelle.

Les anticorps, les conjugués anticorps-médicament et les inhibiteurs de kinases de la famille HER engagent différentes parties du système et ont été étudiés dans différents contextes de maladies et d’antécédents de traitement. Des essais marquants peuvent expliquer le cheminement des preuves, mais la sélection actuelle, le langage des métastases cérébrales, le séquençage et les exigences de sécurité doivent être tirés de l'étiquette et des lignes directrices les plus récentes.

HER2 dans tous les types de tumeurs : gastrique, pulmonaire et colorectale

L'amplification ou la surexpression de HER2 se produit dans des sous-ensembles de cancers gastriques et gastro-œsophagiens, où le score diffère de celui du cancer du sein car la coloration peut être hétérogène. Des essais tels que ToGA et des études ultérieures sur les conjugués anticorps-médicament ont établi des preuves spécifiques à la maladie. Ils n’établissent pas qu’un quelconque niveau d’expression de HER2 soit exploitable quelle que soit l’origine tissulaire.

Dans le CPNPC, l'activation des variants de la séquence ERBB2 - souvent des insertions de l'exon 20 - est mécanistiquement distincte de l'amplification et de la surexpression des protéines. Les cancers colorectaux et autres utilisent leurs propres définitions de biomarqueurs et combinaisons de preuves. Un rapport doit donc indiquer si le résultat est une mutation, une amplification ou une expression et le faire correspondre à une source spécifique à la maladie actuelle.

Points clés à retenir

• ·L'amplification de HER2 peut augmenter la densité des récepteurs et la signalisation des dimères de la famille HER, mais l'amplification, l'expression et les mutations activatrices sont des biomarqueurs distincts.
• ·Les anticorps, conjugués et inhibiteurs de kinases dirigés vers HER2 ont des mécanismes, des populations marquées et des profils de sécurité différents.
• ·Une charge utile capable d'être observée par un spectateur peut affecter les cellules voisines dans des tissus hétérogènes, mais les catégories d'expression et l'éligibilité de HER2 restent spécifiques au test et à la maladie.
• ·Les modifications de la voie PI3K, l'adaptation des récepteurs et les mécanismes de manipulation des médicaments peuvent contribuer à la résistance sans agir comme prédicteurs universels.
• ·Les preuves de HER2 couvrent désormais plusieurs cancers, mais la lignée tissulaire et la classe d'altération restent centrales plutôt que remplacées par une règle pan-tumorale.