Comment fonctionne le trastuzumab : cibler le récepteur HER2

Ce que fait HER2 lorsqu'il est amplifié

HER2 (ERBB2) est un récepteur tyrosine kinase sans ligand connu; il fonctionne en s'associant à d'autres récepteurs ErbB. Lorsque le gène HER2 est amplifié, la protéine est si abondante que les récepteurs s'apparient et signalent sans avoir besoin d'un facteur de croissance, conduisant ainsi à une activité continue de PI3K-AKT et RAS-MAPK.

Le trastuzumab se lie à une région externe (domaine IV) de la protéine HER2 à la surface cellulaire.

Plusieurs effets superposés

La liaison du trastuzumab réduit la signalisation HER2, favorise l'internalisation et la dégradation du récepteur et interfère avec l'excrétion du domaine extracellulaire de HER2. Il bloque également dans une certaine mesure l’appariement HER2-HER3 indépendant du ligand.

De manière critique, la région Fc de l'anticorps engage les cellules immunitaires, déclenchant une cytotoxicité cellulaire dépendante de l'anticorps dans laquelle les cellules tueuses naturelles détruisent la cellule tumorale recouverte. Cette contribution immunitaire explique en partie pourquoi le trastuzumab fonctionne.

Pourquoi les tests HER2 sont essentiels

Le trastuzumab aide uniquement les tumeurs qui surexpriment HER2, définies par immunohistochimie validée et hybridation in situ. L'administrer à une maladie HER2-négative expose les patientes à un risque cardiaque (cela peut provoquer une baisse généralement réversible de la fonction cardiaque) sans bénéfice.

La définition de « HER2-positif » a elle-même évolué, et une catégorie distincte « HER2-faible » est désormais importante pour les conjugués anticorps-médicament mais pas pour la monothérapie par trastuzumab.

Résistance et prochaine génération

La résistance résulte de l’activation de la voie PI3K (mutation PIK3CA, perte de PTEN), de la signalisation provenant d’autres récepteurs, du blocage incomplet de HER2 et de la perte de la réponse effectrice immunitaire. Cela a conduit au développement du pertuzumab (bloque l’appariement HER2-HER3), des inhibiteurs de la tyrosine kinase lapatinib, nératinib et tucatinib, ainsi que de conjugués anticorps-médicament qui utilisent le trastuzumab comme véhicule d’administration d’une charge utile cytotoxique.

Le trastuzumab est désormais le plus souvent utilisé en association plutôt que seul.

Tests HER2 en pratique

Le statut HER2 est déterminé par immunohistochimie notée de 0 à 3+, avec des cas équivoques 2+ réfléchis à une hybridation in situ, qui compte les copies du gène HER2 par rapport au centromère du chromosome 17. Un résultat 3+, ou amplification par hybridation, définit la maladie HER2-positive éligible au trastuzumab.

L'interprétation comporte des pièges : coloration inégale au sein d'une tumeur, effets de fixation, copies supplémentaires du chromosome 17 et distinction entre l'amplification et une mutation ponctuelle activatrice de HER2, qui est une situation différente que le trastuzumab ne traite pas. Le statut HER2 peut également changer entre la tumeur primitive et une métastase, une nouvelle biopsie est donc parfois justifiée.

Dosage, sécurité cardiaque et biosimilaires

Le trastuzumab est administré par voie intraveineuse ou, pour certaines indications, sous forme d'injection sous-cutanée à dose fixe, selon un programme hebdomadaire ou trihebdomadaire - pendant une période définie en cas de cancer du sein précoce et jusqu'à progression en cas de maladie avancée. La fraction d'éjection ventriculaire gauche est mesurée au départ et environ tous les trois mois, et le médicament est retenu en cas de chute asymptomatique significative ou de tout déclin symptomatique ; la fonction récupère généralement après une pause.

Le risque cardiaque est plus élevé lorsque le trastuzumab chevauche une anthracycline, c'est pourquoi les schémas thérapeutiques les séquencent plutôt que de les combiner lorsque cela est possible. Plusieurs biosimilaires du trastuzumab sont approuvés et sont considérés comme équivalents en termes d’efficacité et de sécurité.

Points clés à retenir

• ·Le trastuzumab se lie à HER2 à la surface des cellules, coupant la signalisation et recrutant des cellules tueuses naturelles pour tuer la cellule.
• ·Il ne profite qu'aux tumeurs HER2-positives validées et comporte un risque cardiaque réversible.
• ·L'activation de la voie PI3K est une voie de résistance courante ; les nouveaux agents HER2 s'appuient sur le trastuzumab.