Mutagenèse APOBEC : une source interne de mutations cancéreuses

De la défense antivirale aux dommages au génome

APOBEC3A et APOBEC3B agissent sur l'ADN simple brin, qui est exposé de manière transitoire pendant la réplication, la transcription et la réparation. La désamination de la cytosine produit de l'uracile ; le traitement ultérieur donne des transitions C>T ou, via un intermédiaire abasique, des transversions C>G.

Les mutations se produisent souvent en groupes le long d'un brin, un motif appelé kataegis, reflétant une explosion processuelle de désamination sur une étendue d'ADN simple brin exposé.

Calendrier et sous-clonalité

L'activité APOBEC a tendance à être épisodique plutôt que constante. En conséquence, la signature s’enrichit fréquemment parmi les mutations sous-clonales, ce qui signifie qu’elle était active après l’ancêtre commun le plus récent de la tumeur et continue de générer de l’hétérogénéité.

Cela fait d'APOBEC un moteur de diversification génomique continue, ce qui a des implications sur la représentativité d'une biopsie unique.

Lien avec la résistance au traitement

Des travaux de laboratoire ont montré que certaines thérapies ciblées peuvent induire APOBEC3A dans des cellules persistantes tolérantes aux médicaments, accélérant ainsi l'accumulation de mutations et l'émergence de résistances. Les signatures APOBEC sont également enrichies dans les tumeurs qui ont progressé après de longues réponses à une thérapie ciblée.

Il s'agit d'une preuve mécaniste et préclinique. Il n’existe aucun moyen approuvé pour supprimer cliniquement l’activité APOBEC, et une signature APOBEC élevée n’est pas actuellement un biomarqueur exploitable.

Pourquoi cela est toujours important sans être exploitable

Même si une signature APOBEC élevée ne sélectionne pas actuellement une thérapie, elle a une valeur interprétative. Il signale une tumeur qui se diversifie activement, ce qui affecte le degré de confiance à accorder à une seule biopsie et augmente la probabilité préalable que la résistance émerge par le biais de mutations nouvellement acquises plutôt que par des clones préexistants.

Les mutations associées à APOBEC génèrent également de manière disproportionnée des néoantigènes potentiels, ce processus explique donc en partie pourquoi certaines tumeurs fortement mutées sont immunogènes. Les essais d'agents qui exploitent le stress de réplication créé par APOBEC, tels que les inhibiteurs de l'ATR, en font une cible future plausible.

Points clés à retenir

• ·Les enzymes APOBEC3 désaminent la cytidine dans l'ADN simple brin, produisant des groupes de mutations dans le contexte TpC.
• ·La signature est souvent sous-clonale, donc APOBEC entraîne une hétérogénéité intratumorale continue.
• ·APOBEC a été associé à une résistance thérapeutique dans des modèles mais n'est pas encore un biomarqueur clinique.