Synthèse de translésion : tolérance aux dommages et mutagenèse

Échange de polymérase

Les polymérases réplicatives ont des sites actifs étroits qui se bloquent au niveau des bases endommagées. Les polymérases de translésion telles que Pol eta, Pol iota, Pol kappa et REV1, ainsi que l'extenseur Pol zeta, ont des sites actifs plus ouverts qui peuvent s'adapter à un modèle déformé.

Un déclencheur clé est la monoubiquitination de la pince coulissante PCNA au niveau des fourches bloquées, ce qui augmente l'affinité des polymérases de translésion pour l'extrémité de l'amorce. Après bypass, la polymérase haute fidélité est restaurée.

La précision dépend de la lésion

Pol eta copie les dimères ultraviolets du cyclobutane de manière relativement précise, c'est pourquoi sa perte provoque une forme variante de xeroderma pigmentosum avec une sensibilité aux UV malgré une réparation par excision intacte.

Pour de nombreuses autres lésions, les polymérases de dérivation insèrent une base incorrecte, de sorte que la synthèse par translésion est une source majeure de mutations ponctuelles après une exposition génotoxique. Les espaces post-réplicatifs laissés en face des lésions peuvent également être comblés ultérieurement par ces polymérases.

Pertinence pour la résistance au traitement

Étant donné que la synthèse de translésion permet aux cellules de survivre aux dommages causés à l'ADN par la chimiothérapie et de continuer à se diviser, une activité élevée de la voie a été associée dans les modèles de laboratoire à la tolérance au platine et à d'autres agents, ainsi qu'à l'accumulation accélérée de mutations observée dans les cellules persistantes tolérantes aux médicaments.

Il s'agit d'une justification préclinique pour cibler la voie, et non d'une stratégie clinique établie, et aucun inhibiteur de la synthèse de translésion n'est un traitement standard.

Le lire sur un rapport de tumeur

La synthèse translésionnelle n'est pas quelque chose qu'un rapport clinique mesure ou sur lequel il agit. Sa principale pertinence interprétative est l'une des explications de l'accumulation accélérée de mutations, souvent à saveur APOBEC, observée dans les cellules persistantes tolérantes aux médicaments et dans les tumeurs qui rechutent après une longue réponse à un traitement ciblé.

Les inhibiteurs expérimentaux de REV1 ou de Pol zeta visent à atténuer la mutagenèse et la résistance induites par la chimiothérapie et en sont aux premiers essais. Jusqu’à ce que ceux-ci arrivent à maturité, il est préférable de comprendre la voie comme une biologie de base qui façonne l’évolution de la résistance plutôt que comme un élément à tester.

Points clés à retenir

• ·La synthèse translésionnelle tolère les dommages à l'ADN en se répliquant à travers celui-ci avec des polymérases spécialisées.
• ·Le processus est souvent sujet aux erreurs et contribue à la mutagenèse après une exposition génotoxique.
• ·Son rôle dans la survie aux dommages causés par la chimiothérapie en fait une cible de recherche pour la résistance, pas encore une cible clinique.