ATM Kinase et la réponse aux dommages à l'ADN

Cascade d'activation ATM

ATM est une kinase de type PI3K de 370 kDa qui existe normalement sous forme d'homodimère inactif. Les cassures double brin de l'ADN sont détectées par le complexe MRN (MRE11 – RAD50 – NBS1), qui recrute directement ATM et stimule son activité kinase via le motif de liaison ATM de NBS1 à l'extrémité C-terminale. ATM subit une autophosphorylation Ser1981, libérant des monomères actifs qui se propagent le long de la chromatine encadrant la cassure. L'acétyltransférase TIP60, activée par H4K16ac au niveau des sites de rupture, acétylate ATM Lys3016 - une modification requise pour l'activation complète de la kinase.

Quelques secondes après la formation du DSB, ATM phosphoryle l'histone H2AX au niveau de Ser139 (γH2AX) à travers les domaines chromatiniens des mégabases. MDC1 lie γH2AX et recrute plus d'ATM dans une boucle de rétroaction positive, amplifiant le signal de dommage. Cette propagation du signal garantit qu'un seul DSB génère un foyer γH2AX visible au microscope contenant des milliers de molécules H2AX phosphorylées, permettant ainsi à une seule cassure d'activer une réponse cellulaire robuste.

Ataxie-télangiectasie et risque de cancer

Les variantes ATM germinales pathogènes bialléliques provoquent une ataxie-télangiectasie, un trouble autosomique récessif impliquant une maladie neurologique progressive, un dysfonctionnement immunitaire, une prédisposition au cancer et une radiosensibilité marquée. L'exposition aux rayonnements et la planification de la radiothérapie nécessitent une évaluation spécialisée ; un site Web ne doit pas transformer ce risque en règle absolue pour un individu.

Une variante ATM germinale pathogène hétérozygote peut augmenter le risque de certains cancers, les estimations variant selon la variante et le contexte familial. Les tumeurs peuvent également acquérir des altérations somatiques de l'ATM. Ni une variante de tumeur monoallélique ni le nom du gène à lui seul ne prouvent une perte complète de l'ATM, un déficit de recombinaison homologue, une sensibilité au platine ou un bénéfice en matière d'inhibiteur de PARP.

Coordination des points de contrôle du cycle cellulaire par ATM

ATM active simultanément trois points de contrôle du cycle cellulaire via des cascades de phosphorylation distinctes. En G1/S : ATM phosphoryle CHK2 (Thr68), qui phosphoryle et cible CDC25A pour la dégradation protéasomale, empêchant ainsi l'activation de CDK2 et l'entrée en phase S ; ATM phosphoryle également p53 (Ser15) et MDM2 (Ser395), stabilisant p53 pour induire transcriptionnellement p21 pour une inhibition soutenue de CDK2/CDK4. Au point de contrôle intra-S : ATM phosphoryle NBS1 (Ser343) et SMC1 (Ser957/966) pour supprimer le déclenchement d'origine tardif et protéger les fourches de réplication bloquées ; ATM active également FANCD2 pour la protection des fourches de réplication via la voie de l'anémie de Fanconi. En G2/M : ATM active CHK1/CHK2 pour phosphoryler et inactiver CDC25B/C, empêchant ainsi la déphosphorylation de CDK1-cycline B et l'entrée en mitotique avec des DSB non réparés.

Les cellules cancéreuses ATM-nulles contournent ces points de contrôle et entrent en mitose avec des DSB non réparés, entraînant une mauvaise ségrégation des chromosomes, la formation de micronoyaux et une instabilité génomique supplémentaire. Paradoxalement, ce contournement de point de contrôle dans les tumeurs déficientes en ATM accélère l’évolution clonale et sélectionne les cellules présentant des altérations oncogènes supplémentaires plutôt que de provoquer une létalité uniforme – ce qui explique pourquoi les tumeurs nulles en ATM sont agressives même si elles semblent avoir une capacité réduite de détection des dommages.

Inhibiteurs ATM et exploitation thérapeutique de la perte ATM

L'inhibition de l'ATM a été étudiée comme moyen de modifier les réponses aux radiations et aux thérapies endommageant l'ADN. Les propriétés de l'agent, l'exposition au système nerveux central, la dose et le contexte tumoral diffèrent, de sorte qu'un mécanisme d'essai ne doit pas être présenté comme un traitement établi ou comme une preuve qu'une tumeur altérée par l'ATM répondra.

La perte d'ATM a également motivé des études sur l'ATR, le PARP, le WEE1 et d'autres stratégies de points de contrôle, mais l'ATM n'est pas un biomarqueur équivalent à BRCA. Les résultats varient selon le cancer, le statut biallélique, le test et l'agent, et les preuves de sous-groupes ne doivent pas être présentées comme une relation synthétique-létale universelle. Les études combinées sont expérimentales, sauf indication contraire d'une source réglementaire actuelle spécifique à une maladie.

Points clés à retenir

• ·L'ATM est activé quelques secondes après la détection du DSB par le complexe MRN, répartissant les marques γH2AX à travers les domaines chromatiniens de mégabase pour générer un foyer de dommage visible au microscope à partir d'un seul DSB.
• ·L'ATM active simultanément les points de contrôle G1/S (CHK2-CDC25A-CDK2), intra-S (NBS1-SMC1) et G2/M (CHK1/2-CDC25B/C-CDK1), coordonnant l'arrêt du cycle cellulaire avec la réparation DSB dans toutes les phases.
• ·Les variantes ATM germinales pathogènes bialléliques provoquent une ataxie-télangiectasie ; les variantes pathogènes hétérozygotes peuvent avoir des implications de risque héréditaire spécifiques aux gènes, aux variantes et à la famille.
• ·Une altération de l'ATM d'une tumeur ne prouve pas en soi une perte biallélique, un HRD ou une sensibilité au platine ou à l'inhibition de PARP.
• ·Les combinaisons dirigées par ATM, ATR et points de contrôle restent des questions de recherche spécifiques à l'agent et à la maladie ; l’état clinique doit être vérifié dans les sources d’essais et réglementaires en cours.