ATM Fonction du gène
ATM Sérine/Thréonine Kinase
Aperçu
L'ATM est une kinase maîtresse activée par des cassures double brin de l'ADN qui phosphoryle des centaines de substrats pour coordonner la réponse aux dommages de l'ADN, y compris les points de contrôle du cycle cellulaire et la réparation de l'ADN.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
Les cassures double brin de l'ADN activent l'ATM via l'autophosphorylation médiée par le complexe MRN au niveau de Ser1981, libérant des dimères ATM en monomères actifs qui phosphorylent > 700 substrats pour coordonner la réparation, les points de contrôle et l'apoptose.
Mécanisme étape par étape
Les DSB sont détectés en quelques secondes par le complexe MRN (nucléase MRE11, RAD50 ATPase, adaptateur NBS1). MRN recrute ATM et stimule son activité kinase grâce à une interaction directe avec le motif de liaison ATM de NBS1.
L'ATM subit une autophosphorylation intermoléculaire au niveau de Ser1981 (et Ser367, Ser1893), perturbant les contacts homodimères et libérant des monomères ATM actifs qui se propagent le long de la chromatine flanquant la cassure.
ATM phosphoryle l'histone H2AX à Ser139 (γH2AX) en quelques secondes sur les domaines de mégabases flanquant la cassure. γH2AX sert de plate-forme d'accueil pour MDC1, qui amplifie le recrutement ATM dans une boucle de rétroaction positive.
ATM phosphoryle BRCA1 au niveau de Ser1387/Ser1423, favorisant le recrutement de BRCA1 dans les DSB et la coordination de la réparation par recombinaison homologue en phase S/G2.
Si les dommages sont irréparables, une signalisation ATM/CHK2 soutenue et l'activation de p53 favorisent l'apoptose ou la sénescence plutôt que de permettre à une cellule endommagée de réintégrer le cycle cellulaire.
Régulateurs en amont
Recrute directement ATM dans les DSB et stimule son activité kinase
Activer l'ATM en réponse au stress osmotique et au stress de réplication sans DSB
Acétylates ATM Lys3016, requis pour l'activation complète de la kinase dans les DSB
Cibles en aval
Échafaudage d'amplification DSB
Cascade de kinases de point de contrôle → Arrêt G1/S, intra-S, G2/M
Initiation réparation RH
stabilisation p53 → arrêt ou apoptose
Principales modifications post-traductionnelles
Perturbation des dimères ; monomérisation; activation des kinases
Requis pour l'activation ; TIP60 est activé par H4K16ac dans les DSB
Régule la stabilité et l'amplitude d'activité des protéines ATM
Mécanisme de la maladie
Les variantes ATM germinales pathogènes bialléliques provoquent une ataxie-télangiectasie, qui comprend des phénotypes neurologiques, immunitaires et de radiosensibilité et un risque accru de cancer. Les altérations germinales hétérozygotes et tumorales somatiques soulèvent des questions différentes. La perte ATM affecte la signalisation des points de contrôle et est étudiée avec des stratégies endommageant l'ATR, le PARP et l'ADN, mais la sensibilité clinique n'est pas uniforme et l'état ATM ne doit pas être traité comme équivalent à un déficit en BRCA1/2.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Réponse aux dommages de l'ADN
- ·Voie de signalisation ATM
- ·Point de contrôle du cycle cellulaire
- ·Recombinaison homologue
Associations de maladies
- ·Ataxie-télangiectasie
- ·Prédisposition au cancer du sein
- ·Leucémie lymphoïde chronique
Activité de recherche
ATM est une cible activement étudiée : environ 75+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
Suivre les essais ATM
Essais en oncologie nouveaux et modifiés, résumés chaque jour en langage simple.
Partenaires fonctionnels
Questions courantes sur ATM
Que fait l'ATM ?
ATM est une sérine/thréonine kinase principale activée par des cassures double brin d'ADN à travers le complexe MRN (MRE11 – RAD50 – NBS1). Une fois actif, il phosphoryle des centaines de substrats, dont H2AX, CHK2, BRCA1 et p53, pour activer simultanément les voies de réparation de l'ADN et imposer des points de contrôle du cycle cellulaire.
Quelle maladie est provoquée par les mutations ATM ?
Les mutations germinales ATM provoquent une ataxie-télangiectasie (A-T), un syndrome autosomique récessif rare caractérisé par une ataxie cérébelleuse progressive, des télangiectasies oculocutanées, un déficit immunitaire, une hypersensibilité aux radiations et un risque de cancer considérablement élevé, en particulier des lymphomes et des leucémies.
Quel est le rôle de l'ATM dans le cancer ?
Des mutations somatiques ATM surviennent dans environ 15 % des leucémies lymphoïdes chroniques, des lymphomes à cellules du manteau et du cancer de la prostate. La perte d'ATM altère la réponse aux dommages de l'ADN, permettant aux cellules d'accumuler des mutations et sensibilisant également les tumeurs à la chimiothérapie endommageant l'ADN et aux inhibiteurs de PARP.
Comment ATM active-t-il p53 ?
ATM phosphoryle p53 au niveau de la sérine-15, perturbant son interaction avec MDM2 et empêchant la dégradation médiée par l'ubiquitine. ATM phosphoryle également CHK2, ce qui renforce la stabilisation de p53 par phosphorylation de la sérine-20. Ce relais kinase assure une activation rapide et robuste de p53 quelques minutes après une lésion de l'ADN.