TP53 Fonction du gène
Protéine tumorale P53
Aperçu
TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans le cancer humain (> 50 % de toutes les tumeurs). Les mutations de points chauds faux-sens (R175H, R248W, G245S, R273H) éliminent la fonction suppressive de la tumeur p53, exercent des effets négatifs dominants sur les tétramères p53 de type sauvage restants et confèrent des propriétés oncogènes à gain de fonction - co-activation de la voie STAT, remodelage de la chromatine, reprogrammation métabolique et capacité métastatique améliorée. Les inhibiteurs de MDM2 (idasanutlin, navtemadlin) ne peuvent restaurer l'activité de p53 que dans les tumeurs TP53 de type sauvage qui suppriment p53 par amplification de MDM2 ; ils n'ont aucun rôle dans la maladie mutante TP53. La restauration de la fonction du mutant faux-sens p53 reste l’un des principaux défis non résolus du développement de médicaments anticancéreux.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
Les mutations TP53 – présentes dans plus de 50 % de tous les cancers humains – abolissent les programmes de point de contrôle, d'apoptose et de sénescence de p53, éliminant ainsi le capteur de stress central du génome. Les mutations de points chauds faux-sens (R175H, G245S, R248W, R249S, R273H, R282W) perdent non seulement leur fonction suppressive de tumeur, mais acquièrent une activité dominante négative sur les tétramères p53 de type sauvage et des propriétés oncogènes de gain de fonction : co-activation constitutive de la voie STAT, remodelage de la chromatine de nouveaux ensembles de gènes cibles, reprogrammation métabolique et résistance innée à Dégradation médiée par MDM2. Les inhibiteurs de MDM2 ne peuvent restaurer l'activité de p53 que dans environ 30 % des cancers qui suppriment p53 par surexpression de MDM2 tout en conservant le TP53 de type sauvage – une catégorie biologique distincte de la maladie mutante TP53.
Mécanisme étape par étape
Les cassures double brin de l'ADN (DSB) sont détectées par le complexe MRN (MRE11 – RAD50 – NBS1), qui recrute et active la kinase ATM au niveau du site de cassure.
La dissociation de MDM2 empêche l'ubiquitination de p53 et la dégradation du protéasome. L'acétylation simultanée médiée par p300/CBP au niveau de Lys382 améliore l'activité transcriptionnelle de p53.
La p53 stabilisée tétramérise et se lie aux éléments de réponse à p53 dans les promoteurs du gène cible, activant transcriptionnellement CDKN1A (codant pour p21), qui inhibe CDK2/cycline E pour imposer un arrêt G1/S.
Si les dommages à l'ADN sont irréparables, p53 transactive les cibles pro-apoptotiques BAX, PUMA (BBC3) et NOXA (PMAIP1). Ces protéines uniquement BH3 déplacent BCL2/BCL-XL, permettant l'oligomérisation BAX/BAK et la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale.
Le cytochrome c libéré par les mitochondries s'associe à l'APAF1 et à la caspase-9 pour former l'apoptosome, activant les effecteurs caspase-3 et -7 pour une exécution apoptotique irréversible.
p53 transcrit simultanément MDM2, établissant une boucle de rétroaction négative qui limite l'activité de p53 une fois la réparation terminée et le signal de stress dissipé.
Régulateurs en amont
Phosphoryle p53 Ser15 en réponse aux DSB, perturbant l'interaction MDM2
Phosphoryle p53 Ser15 en réponse au stress de réplication et à l'ADN simple brin
Séquestre MDM2 dans le nucléole sous stress oncogène, stabilisant p53 indépendamment des dommages à l'ADN
Cibles en aval
Inhibition CDK2/CDK4 → Arrêt G1/S
Activation pro-apoptotique de BAX/BAK → perméabilisation mitochondriale
Boucle de rétroaction négative mettant fin à l'activité de p53
Application des points de contrôle G2/M ; réparation par excision de nucléotides
Reprogrammation métabolique ; réduction des ROS pour permettre la réparation
Principales modifications post-traductionnelles
Interrompt la liaison MDM2 ; signal de stabilisation primaire
Perturbation secondaire de MDM2 ; renforce la stabilité
Améliore la liaison à l'ADN spécifique à la séquence et l'activation transcriptionnelle
Mécanisme de la maladie
Plus de 50 % de tous les cancers humains sont porteurs de mutations TP53. Environ 75 % sont des mutations faux-sens produisant une protéine stable mais non fonctionnelle avec des effets dominants négatifs sur la p53 de type sauvage restante. La perte de p53 permet aux cellules de contourner les points de contrôle des dommages causés à l'ADN, d'accumuler une instabilité génomique, de résister à l'apoptose et de tolérer le stress oncogène, chacun d'eux accélère indépendamment l'évolution de la tumeur. Pourquoi les cancers mutants TP53 sont si difficiles à traiter : (1) Aucun médicament approuvé ne rétablit directement la fonction du mutant faux-sens p53 - l'eprenetapopt (APR-246) a partiellement replié certaines conformations mutantes (R175H, Y220C) en ciblant Cys277, mais a démontré un bénéfice clinique insuffisant dans un essai de phase III sur le SMD. (2) Les inhibiteurs de MDM2 stabilisent uniquement la p53 de type sauvage ; ils sont inefficaces dans les cancers mutants TP53 où la protéine p53 est structurellement non fonctionnelle quel que soit le statut MDM2. (3) Les mutations de points chauds de gain de fonction peuvent favoriser l’invasion et la résistance aux médicaments par la formation d’un complexe mutant-p53/YAP et des voies d’évasion immunitaire – des propriétés qui nécessitent des stratégies allant au-delà de la simple inversion de la perte de p53. (4) Les variantes germinales pathogènes de TP53 provoquent le syndrome de Li-Fraumeni. Une cohorte du NCI a signalé une incidence cumulée du cancer approchant les 100 % à l'âge de 70 ans, avec une variation substantielle selon le sexe, l'âge, la variante et le type de cancer ; la surveillance comprend généralement une IRM régulière du corps entier sous la direction d’un spécialiste.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Réponse aux dommages de l'ADN
- ·Apoptose
- ·Arrêt du cycle cellulaire
- ·Voie de signalisation p53
- ·Sénescence cellulaire
- ·Sénescence induite par un oncogène
Associations de maladies
- ·Syndrome de Li-Fraumeni
- ·Cancers du poumon, colorectal, du sein, des ovaires
- ·Carcinome corticosurrénalien
- ·Sarcome
Activité de recherche
TP53 est une cible activement étudiée : environ 100+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
Suivre les essais TP53
Essais en oncologie nouveaux et modifiés, résumés chaque jour en langage simple.
Partenaires fonctionnels
Questions courantes sur TP53
Que fait TP53 ?
TP53 code pour p53, un facteur de transcription qui agit comme capteur de stress central du génome. Lorsque l'ADN est endommagé, p53 arrête le cycle cellulaire au point de contrôle G1/S via l'activation transcriptionnelle de p21 (CDKN1A), ce qui permet de gagner du temps pour la réparation. Si les dommages sont irréparables, p53 oriente son programme vers l'apoptose en régulant positivement BAX, PUMA et NOXA.
TP53 est-il un gène suppresseur de tumeur ou un oncogène ?
TP53 est un gène suppresseur de tumeur : c'est la perte de fonction, et non le gain de fonction, qui entraîne le cancer. Le p53 de type sauvage bloque activement le développement de la tumeur ; Plus de 50 % des cancers porteurs de mutations TP53 perdent ce frein, permettant à l’instabilité génomique de s’accumuler de manière incontrôlée.
Que se passe-t-il lorsque TP53 est muté dans un cancer ?
Les cellules dépourvues de p53 fonctionnel ne parviennent pas à arrêter le cycle cellulaire après des dommages à l'ADN, permettant ainsi aux mutations de s'accumuler et de se propager. Les mutations TP53 sont présentes dans plus de 50 % de tous les cancers humains et sont fortement associées à l'instabilité génomique, à la résistance à la chimiothérapie et à un mauvais pronostic.
Qu'est-ce que le syndrome de Li-Fraumeni ?
Le syndrome de Li-Fraumeni est un trouble héréditaire de prédisposition au cancer provoqué par des variantes germinales pathogènes de TP53. Une cohorte du NCI a signalé une incidence cumulée du cancer approchant les 100 % à l’âge de 70 ans, mais le risque varie selon le sexe, l’âge, la variante et le type de cancer. Les cancers associés comprennent les sarcomes, les cancers du sein, les tumeurs cérébrales et les carcinomes corticosurrénaliens, souvent à un âge inhabituellement jeune.
Pourquoi TP53 est-il appelé le gardien du génome ?
L'expression reflète le rôle de p53 en tant que plaque tournante intégrant les signaux provenant des cassures double brin de l'ADN (via ATM), de l'activation de l'oncogène (via ARF) et de l'hypoxie (via HIF1A), puis en décidant d'arrêter, de réparer, de séniser ou d'éliminer la cellule affectée. Aucune autre protéine ne contrôle autant de décisions liées au cancer.
Que sont les mutations à gain de fonction TP53 et quelles propriétés oncogènes confèrent-elles ?
Les mutations TP53 à gain de fonction (GOF) – principalement au niveau des points chauds R175H, R248W, R248Q, R273H et R282W – perdent non seulement leur activité suppressive de tumeur, mais acquièrent de nouvelles propriétés oncogènes absentes du p53 de type sauvage. Protéines GOF p53 : (1) co-activent les facteurs de transcription oncogènes (STAT3, ETS2, c-Jun) que p53 de type sauvage supprimerait normalement ; (2) lier et inactiver p63 et p73, paralogues qui compensent la perte de p53 lors de l'apoptose ; (3) remodeler la chromatine au niveau de nouveaux locus génétiques favorisant l'invasion et les métastases ; (4) sont métaboliquement plus stables que la p53 de type sauvage, s'accumulant à des niveaux élevés (expliquant la forte coloration IHC des tumeurs mutantes TP53). Les mutations GOF sont associées à un pronostic plus sombre et à une plus grande résistance à la chimiothérapie que les simples mutations nulles de TP53, ce qui suggère que la protéine mutante entraîne activement la malignité plutôt que de simplement perdre la suppression de la tumeur.
Pourquoi les inhibiteurs de MDM2 ne peuvent-ils pas traiter le cancer mutant TP53, et chez quels patients agissent-ils ?
Les inhibiteurs de MDM2 (idasanutlin, navtemadlin, milademetan) agissent en occupant la poche de liaison à p53 de MDM2, bloquant l'ubiquitination de p53 médiée par MDM2 et permettant à p53 de s'accumuler et de s'activer. Ce mécanisme nécessite une protéine p53 fonctionnelle de type sauvage. Si p53 est structurellement endommagé par une mutation faux-sens, le blocage de MDM2 permet simplement à une p53 non fonctionnelle de s'accumuler sans bénéfice thérapeutique et peut même être nocive en occupant la machinerie de signalisation p53 restante. Les inhibiteurs de MDM2 sont donc sélectifs pour les tumeurs de type sauvage TP53 qui surexpriment MDM2 – principalement des liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés (amplification de MDM2 > 90 %) et un sous-ensemble de LAM et d’autres hémopathies malignes. Le statut de mutation TP53 doit être confirmé avant de prescrire ces agents.