BCL2 Fonction du gène
Régulateur de l'apoptose BCL2
Aperçu
BCL2 est le membre fondateur de la famille BCL2 de régulateurs de l'apoptose, fonctionnant comme une protéine anti-apoptotique qui bloque la libération du cytochrome c par les mitochondries. La surexpression due à t (14; 18) entraîne un lymphome folliculaire.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
BCL2 s'ancre dans la membrane mitochondriale externe via sa queue hydrophobe C-terminale et séquestre les protéines BH3 uniquement (BIM, PUMA, BAD) dans son sillon hydrophobe, empêchant l'oligomérisation BAX/BAK et la libération du cytochrome c.
Mécanisme étape par étape
BCL2 (et ses parents BCL-XL, MCL1) occupe de manière constitutive la membrane mitochondriale externe (OMM) via l'hélice transmembranaire C-terminale. Les domaines BH1, BH2 et BH4 forment un sillon hydrophobe qui séquestre les protéines pro-apoptotiques uniquement BH3.
Les signaux de stress pro-apoptotiques (dommages à l'ADN, activation d'un oncogène, retrait du facteur de croissance) régulent positivement les protéines BH3 uniquement : BIM (BCL2L11), PUMA (BBC3) et NOXA (PMAIP1). Ceux-ci lient directement le sillon hydrophobe de BCL2, rivalisant avec BAX pour la séquestration de BCL2.
Lorsque les protéines BH3 uniquement titrent BCL2 au-delà de sa capacité de séquestration, BAX (activant/désactivant de manière constitutive l'OMM) peut oligomériser sur l'OMM. BAK (constitutivement ancré dans les mitochondries) est également libéré de l'inhibition de MCL1/BCL-XL.
Les oligomères BAX/BAK s'insèrent dans l'OMM et forment de grands pores lipidiques (perméabilisation de la membrane externe mitochondriale, MOMP). Il s'agit de l'étape d'engagement irréversible vers l'apoptose, libérant le cytochrome c, SMAC/DIABLO et HTRA2/Omi de l'espace intermembranaire.
Le cytochrome c lie APAF1 et (avec le dATP) entraîne l'oligomérisation de APAF1 dans l'apoptosome heptamérique, qui recrute et active la pro-caspase-9. La caspase-9 active clive la caspase-3 et la caspase-7, exécutant ainsi la démolition cellulaire.
Le vénétoclax (ABT-199) est un mimétique de BH3 qui occupe le sillon hydrophobe de BCL2 avec une affinité élevée (Ki ~ 10 pM), en compétition directe avec les protéines uniquement BH3 et libérant BAX/BAK pour l'oligomérisation — déclenchant l'apoptose en quelques heures dans les cellules dépendantes de BCL2.
Régulateurs en amont
Place BCL2 sous le contrôle d'un activateur d'IgH, provoquant une surexpression d'environ 50 fois BCL2 dans le lymphome folliculaire
p53 de type sauvage réprime la transcription de BCL2 ; La perte de p53 permet la surexpression de BCL2
STAT3 transcrit directement BCL2 dans les cellules de lymphome et de carcinome
Cibles en aval
Empêche les protéines uniquement BH3 d'activer BAX/BAK
La liaison de BCL2 au monomère BAX empêche l'insertion et l'oligomérisation de l'OMM
Principales modifications post-traductionnelles
Amélioration anti-apoptotique ; La phosphorylation du domaine en boucle augmente l'affinité de liaison à BH3
Dégradation protéasomale ; limite l’accumulation de BCL2
Convertit BCL2 d'anti-en pro-apoptotique ; observé dans les tumeurs radiotraitées
Mécanisme de la maladie
La dérégulation de BCL2 est au cœur de la biologie du lymphome folliculaire et peut contribuer à la survie dans plusieurs hémopathies malignes. Certaines tumeurs sont fortement dépendantes de BCL2 car les protéines pro-apoptotiques sont séquestrées près du seuil de mort mitochondriale, mais l'expression à elle seule ne prouve pas cette dépendance. Le vénétoclax a actuellement des utilisations étiquetées par la FDA dans des contextes définis de LLC/SLL et de LMA. La résistance peut impliquer des protéines anti-apoptotiques alternatives ou des modifications de la machinerie de l'apoptose mitochondriale.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Voie intrinsèque de l'apoptose
- ·Perméabilité de la membrane mitochondriale
- ·Régulation familiale BCL2
Associations de maladies
- ·Lymphome folliculaire
- ·Lymphome diffus à grandes cellules B
- ·Leucémie lymphoïde chronique
Activité de recherche
BCL2 est une cible activement étudiée : environ 125+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
Suivre les essais BCL2
Essais en oncologie nouveaux et modifiés, résumés chaque jour en langage simple.
Partenaires fonctionnels
Questions courantes sur BCL2
Que fait BCL2 ?
BCL2 est une protéine anti-apoptotique qui s'ancre dans la membrane mitochondriale externe et séquestre les protéines pro-apoptotiques BH3 uniquement (BIM, PUMA, BAD), empêchant BAX et BAK de s'oligomériser et de former des pores qui libèrent le cytochrome c. BCL2 bloque donc la voie apoptotique intrinsèque au niveau des mitochondries.
Comment BCL2 provoque-t-il un lymphome folliculaire ?
La translocation t(14;18) place BCL2 sous le contrôle de l'amplificateur de chaîne lourde d'immunoglobuline, provoquant une surexpression massive de BCL2 dans les cellules B. Cela bloque l'apoptose normale pendant le développement et la maturation des cellules B, permettant aux cellules présentant des mutations supplémentaires dans MYC, EZH2 ou CREBBP de s'accumuler et de former un lymphome.
Comment agit le vénétoclax ?
Le vénétoclax (Venclexta) est une petite molécule mimétique de BH3 qui occupe le sillon hydrophobe de BCL2 et peut libérer des protéines pro-apoptotiques séquestrées. L'étiquette actuelle de la FDA couvre les adultes atteints de LLC ou de SLL et les combinaisons spécifiées pour la LMA nouvellement diagnostiquée chez les personnes âgées ou celles présentant des comorbidités qui empêchent une induction intensive ; il n'est pas approuvé par la FDA pour le myélome multiple.
BCL2 est-il lié à p53 ?
Oui – p53 de type sauvage réprime transcriptionnellement BCL2 et active les membres pro-apoptotiques de la famille BCL2, notamment BAX et PUMA. La perte de p53 permet donc une expression élevée de BCL2 et une résistance à l’induction de l’apoptose par chimiothérapie – une des raisons pour lesquelles les tumeurs mutantes TP53 sont souvent chimiorésistantes.