VEGFA Fonction du gène
Facteur de croissance endothélial vasculaire A
Aperçu
Le VEGFA est le principal médiateur de l'angiogenèse, stimulant la prolifération des cellules endothéliales, la migration et la formation de nouveaux vaisseaux dans le développement normal et la vascularisation tumorale.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
La sécrétion de VEGFA pilotée par HIF-1α active VEGFR2 sur les cellules endothéliales, déclenchant les cascades PLCγ/PKC, PI3K/AKT et SRC/FAK qui pilotent la prolifération, la migration et la formation de lumière endothéliale – le commutateur angiogénique principal permettant la croissance tumorale au-delà de 1 à 2 mm.
Mécanisme étape par étape
Le VEGFA165 sécrété (isoforme dominante) diffuse vers les cellules endothéliales adjacentes et se lie aux domaines Ig extracellulaires 2-3 de VEGFR2 (KDR), induisant l'homodimérisation des récepteurs et l'activation du domaine kinase.
VEGFR2 s'autophosphoryle au niveau de Tyr1054/Tyr1059 (boucle d'activation de la kinase), Tyr951 (liaison de l'adaptateur TSAd) et Tyr1175 (sites de liaison PLCγ et Shb).
L'interaction PLCγ – Tyr1175 active PLCγ, générant IP3 et DAG. IP3 libère du Ca2+ du ER, activant l'eNOS (oxyde nitrique synthase endothélial) pour produire du NO pour la vasodilatation. DAG active la PKC, favorisant la prolifération endothéliale induite par MAPK/ERK.
L'adaptateur Shb sur Tyr1175 active PI3K/AKT, phosphorylant eNOS sur Ser1177 pour une production supplémentaire de NO et activant les voies de survie dans les cellules endothéliales.
L'activation de la SRC médiée par VEGFR2 favorise la phosphorylation de la VE-cadhérine Tyr685, desserrant les jonctions adhérentes endothéliales et augmentant la perméabilité vasculaire, permettant ainsi l'extravasation des protéines plasmatiques et la formation provisoire de la matrice nécessaire à la germination de l'angiogenèse.
Régulateurs en amont
Activateurs transcriptionnels primaires du VEGFA via la liaison HRE ; activé par une hypoxie ou une perte de VHL
La signalisation oncogène RAS pilote la transcription et la stabilisation de l'ARNm du VEGFA
La p53 de type sauvage réprime le VEGFA ; La perte de p53 améliore l'expression de VEGFA
Cibles en aval
Récepteur de signalisation primaire ; prolifération endothéliale, migration, perméabilité
Récepteur leurre séquestrant le VEGFA ; également des signaux dans les macrophages et les cellules tumorales
Co-récepteur améliorant l'assemblage et la signalisation du complexe VEGFA/VEGFR2
Principales modifications post-traductionnelles
VEGFA121 (diffusible, sans liaison à l'héparine) vs VEGFA165 (isoforme angiogénique majeure) vs VEGFA189 (séquestré par la MEC)
Sortie de magasins VEGFA matriciels ; explosion angiogénique rapide
Mécanisme de la maladie
La tumeur VEGFA entraîne le commutateur angiogénique au-delà duquel les tumeurs solides ne peuvent pas se développer (> 1 à 2 mm sans néovascularisation). Le bevacizumab (anticorps anti-VEGFA) est approuvé pour le traitement des cancers colorectal, du poumon, du col de l'utérus et des ovaires. La résistance résulte de signaux angiogéniques indépendants du VEGF (FGF2, PDGF, angiopoïétines) et de la cooptation des vaisseaux. Les ITK VEGFR2 (sunitinib, axitinib, cabozantinib) bloquent la signalisation intracellulaire et sont approuvés pour le RCC, le CHC et le cancer de la thyroïde.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Angiogenèse
- ·Signalisation VEGF
- ·Signalisation HIF-1
- ·Signalisation PI3K-AKT
Associations de maladies
- ·Angiogenèse du cancer
- ·Dégénérescence maculaire liée à l'âge
- ·Rétinopathie diabétique
Activité de recherche
VEGFA est une cible activement étudiée : environ 175+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
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Questions courantes sur VEGFA
Qu'est-ce que le VEGFA et pourquoi est-il important dans le cancer ?
Le VEGFA est le principal moteur de l'angiogenèse tumorale – la formation de nouveaux vaisseaux sanguins qui fournissent de l'oxygène et des nutriments aux tumeurs en croissance. Les tumeurs ne peuvent pas croître au-delà de 1 à 2 mm sans néovascularisation ; La sécrétion de VEGFA par les cellules tumorales et stromales recrute des cellules endothéliales pour faire germer de nouveaux capillaires dans la masse tumorale.
Comment le VEGFA est-il régulé par l'hypoxie ?
L'hypoxie stabilise HIF-1α (en inhibant les enzymes PHD qui le marquent normalement pour sa dégradation) et HIF-1α active directement la transcription de VEGFA. Cela crée une boucle de rétroaction positive : la croissance tumorale provoque une hypoxie, qui induit le VEGFA, qui entraîne l'angiogenèse qui favorise l'expansion tumorale.
Quels médicaments ciblent le VEGFA ?
Le bevacizumab (Avastin) est un anticorps monoclonal qui neutralise les VEGFA circulants, bloquant l'angiogenèse tumorale, et est utilisé dans les cancers colorectaux, du poumon et des ovaires. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase du VEGFR à petites molécules (sunitinib, sorafenib, axitinib) bloquent la signalisation intracellulaire en aval de tous les récepteurs du VEGF.