CDK4 Fonction du gène
Kinase 4 dépendante de la cycline
Aperçu
CDK4 s'associe à la cycline D pour phosphoryler et inactiver la protéine du rétinoblastome (RB1), conduisant les cellules à travers le point de restriction G1/S. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib) sont approuvés pour le cancer du sein HR+.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
Les signaux mitogènes induisent une accumulation de cycline D1, qui se lie à CDK4 et permet l'autophosphorylation de la boucle T au niveau de Thr172. Le complexe actif CDK4 – cycline D phosphoryle pRb sur plusieurs résidus, libérant des facteurs de transcription E2F pour activer les gènes d'entrée en phase S.
Mécanisme étape par étape
Le complexe CDK4 – cycline D est assemblé avec p21/p27 comme facteurs d'assemblage de type chaperon. CAK (kinase activant CDK, CDK7 – cycline H) phosphoryle le résidu Thr172 de la boucle T CDK4, complétant ainsi l'activation de la kinase.
La CDK4-cycline D active phosphoryle le pRb au niveau de Ser780, perturbant partiellement l'interaction pRb-HDAC et permettant une activation limitée de l'E2F. Cela initie un programme transcriptionnel de milieu de G1.
CDK2 – cycline E (activée par les premières cibles E2F) hyperphosphoryle le pRb au niveau de résidus supplémentaires (Ser795, Ser807/Ser811), complétant l'inactivation du pRb et libérant complètement les membres de la famille E2F.
Les E2F1/2/3 libérés activent transcriptionnellement les gènes de la phase S : cycline E, PCNA, RRM1/2, thymidylate synthase et ADN polymérase - c'est le point d'engagement irréversible dans la division cellulaire.
p16INK4a (codé par CDKN2A) déplace de manière compétitive la cycline D de CDK4/6, empêchant la phosphorylation de la boucle T et bloquant la phosphorylation de pRb. La perte de p16 (fréquente dans de nombreux cancers) supprime ce frein.
Régulateurs en amont
Sous-unité de régulation obligatoire ; lie CDK4 pour conférer une spécificité au substrat et une activation partielle
Inhibiteur compétitif de CDK4/6 ; perturbe la liaison de la cycline D ; fréquemment supprimé dans le cancer
Phosphorylation de Thr172 en boucle T requise pour une activité complète de la CDK4 kinase
Cibles en aval
Inactivation partielle du pRb ; Initiation à la dérépression E2F
La séquestration cytoplasmique bloque la signalisation inhibitrice de la croissance du TGFβ
CDK4 phosphoryle p21 Thr145, favorisant la relocalisation cytoplasmique de p21
Principales modifications post-traductionnelles
Activation de la boucle en T ; requis pour la phosphorylation du substrat
Facteur d'assemblage à faibles concentrations ; inhibiteur à des concentrations élevées
Mécanisme de la maladie
L'amplification de CDK4 sur le chromosome 12q13-15 coexiste avec l'amplification de MDM2 dans environ 15 % des liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, entraînant une phosphorylation effrénée de pRb. Les inhibiteurs de CDK4/6 (palbociclib, ribociclib, abemaciclib) sont approuvés pour le cancer du sein HR+/HER2−, prolongeant ainsi la survie médiane sans progression de >12 mois. La perte RB1 confère une résistance intrinsèque en supprimant le substrat CDK4/6.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Transition G1/S du cycle cellulaire
- ·Voie suppresseur de tumeur RB
- ·Signalisation de la cycline D
Associations de maladies
- ·Cancer du sein
- ·Mélanome
- ·Glioblastome
- ·Liposarcome
Activité de recherche
CDK4 est une cible activement étudiée : environ 175+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
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Questions courantes sur CDK4
Que fait CDK4 dans le cycle cellulaire ?
CDK4 forme des complexes avec les cyclines de type D pendant la phase G1 et phosphoryle la protéine du rétinoblastome (pRb), libérant des facteurs de transcription E2F pour activer les gènes d'entrée en phase S. Cette étape de phosphorylation CDK4/cycline D est le point de restriction G1 – l’engagement irréversible dans la division cellulaire.
Quels médicaments ciblent CDK4 ?
Les inhibiteurs de CDK4/6 occupent le site de liaison de la kinase ATP, réduisent la phosphorylation de pRb et peuvent réimposer l'arrêt de G1 lorsque la voie RB reste fonctionnelle. Les indications réglementaires et les estimations des résultats sont spécifiques au régime, au stade et à la population, de sorte que les résultats des essais doivent être lus à partir de l'étiquette et de la publication principale pertinentes plutôt que traités comme un numéro unique pour l'ensemble de la classe.
Que signifie l'amplification de CDK4 dans le cancer ?
L'amplification de CDK4 sur le chromosome 12q13-15, souvent co-amplifiée avec MDM2, conduit à une phosphorylation excessive de pRb et à une entrée effrénée du cycle cellulaire. Il s’agit d’un facteur clé dans les liposarcomes bien différenciés et dédifférenciés, où l’amplification de CDK4 est diagnostique et où les inhibiteurs de CDK4/6 présentent une activité.