RB1 Fonction du gène
Corépresseur transcriptionnel RB 1
Aperçu
RB1 code pour la protéine du rétinoblastome, l'archétype du suppresseur de tumeur qui freine la progression du cycle cellulaire en séquestrant les facteurs de transcription E2F. Une perte biallélique est nécessaire pour le rétinoblastome et est fréquente dans de nombreux cancers.
Mécanisme moléculaire
Résumé du mécanisme
Le pRb hypophosphorylé renforce l'arrêt G1 en se liant aux facteurs de transcription E2F et en recrutant des complexes HDAC pour faire taire les gènes de la phase S. L'hyperphosphorylation séquentielle de pRb médiée par CDK4/6 → CDK2 inactive le pRb et engage de manière irréversible les cellules dans la division.
Mécanisme étape par étape
Dans G0/début G1, pRb est hypophosphorylé et se lie à E2F1/2/3 via son domaine de poche, recrutant HDAC1/2 et BRG1 pour former un complexe co-répresseur qui fait taire les gènes cibles E2F requis pour l'entrée en phase S.
E2F1/2/3, désormais partiellement actifs, transcrivent la cycline E et CDK2. CDK2 – cycline E hyperphosphoryle pRb au niveau de Ser811, Thr821 et Thr826, complétant ainsi l'inactivation de pRb par répulsion électrostatique de E2F.
Le pRb entièrement hyperphosphorylé libère tous les facteurs E2F liés. Les E2F1/2/3 libres agissent comme activateurs transcriptionnels de la cycline A, du PCNA, du MCM2-7, du RRM1/2 et de l'ADN polymérase δ — produits géniques nécessaires à la progression de la phase S.
L'état de pRb hyperphosphorylé est maintenu pendant les phases S, G2 et M par une activité CDK2/CDK1 soutenue. pRb est réactivé par déphosphorylation médiée par PP1/PP2A à la sortie de la mitotique, rétablissant la répression de G1 dans les cellules filles.
p16INK4a (CDKN2A) inhibe CDK4/6, empêchant la phosphorylation de pRb et bloquant les cellules dans G1. La perte de RB1 (ou délétion de CDKN2A, ou amplification de CDK4) contourne le point de restriction, expliquant pourquoi la voie pRb est perturbée dans pratiquement tous les cancers humains.
Régulateurs en amont
Phosphorylation initiale de pRb à Ser780 ; première étape du contournement des points de restriction
Hyperphosphorylation complétant l'inactivation du pRb ; boucle de rétroaction positive
Déphosphoryler pRb à la sortie de la mitotique, rétablissant la répression G1
Cibles en aval
Silençage des promoteurs du gène de la phase S via le recrutement HDAC
Compactage de la chromatine au niveau des cibles E2F dans G1
Remodelage de la chromatine pour réprimer l'expression du gène E2F
Principales modifications post-traductionnelles
Sortie HDAC partielle ; Activation partielle E2F – induction mi-G1
Version E2F complète ; Engagement G1/S — irréversible
Réduit l'affinité de liaison à E2F ; facilite la dé-répression
Mécanisme de la maladie
L'inactivation biallélique de RB1 est l'exemple fondateur du modèle suppresseur de tumeur à deux impacts de Knudson. Elle est essentielle et suffisante au développement du rétinoblastome. La perte somatique de RB1 est quasi universelle (~ 90 %) dans le cancer du poumon à petites cellules et fréquente dans le cancer de la vessie, l'ostéosarcome et le cancer du sein triple négatif. La mutation RB1 est le biomarqueur déterminant de la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 : sans pRb, il n’y a pas de substrat à protéger par le médicament.
Références de bases de données
Voies clés
- ·Cycle cellulaire
- ·Régulation transcriptionnelle E2F
- ·Sénescence
- ·Différenciation
Associations de maladies
- ·Rétinoblastome
- ·Ostéosarcome
- ·Cancer du poumon à petites cellules
- ·Cancer de la vessie
Activité de recherche
RB1 est une cible activement étudiée : environ 150+ les essais cliniques qui le mentionnent recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. L’activité des essais reflète l’intérêt de la recherche et non les avantages prouvés : les conceptions, les critères d’évaluation et les populations varient considérablement.
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Questions courantes sur RB1
Que fait RB1 ?
RB1 code pour pRb, qui contrôle le point de restriction G1/S en liant et en séquestrant les facteurs de transcription E2F. Le pRb hypophosphorylé réprime activement les gènes cibles E2F nécessaires à l'entrée en phase S. La phosphorylation de CDK4/6-cycline D libère E2F et engage la cellule dans la division – un point de non-retour.
Quels cancers sont provoqués par des mutations RB1 ?
La perte biallélique de RB1 provoque un rétinoblastome – le premier cancer expliqué par l'hypothèse des deux succès de Knudson. L'inactivation somatique de RB1 est quasi universelle dans le cancer du poumon à petites cellules (~ 90 %), fréquente dans le cancer de la vessie et l'ostéosarcome, et survient dans environ 20 % des cancers du sein et de la prostate.
Le statut RB1 prédit-il la réponse aux inhibiteurs de CDK4/6 ?
Oui – les inhibiteurs de CDK4/6 agissent en maintenant le pRb dans son état hypophosphorylé actif. Les tumeurs présentant une délétion ou une mutation de RB1 sont intrinsèquement résistantes aux inhibiteurs de CDK4/6 car il n'y a pas de pRb à protéger. Le statut RB1 est donc un biomarqueur prédictif essentiel pour le palbociclib, le ribociclib et l’abemaciclib.