Les principaux gènes suppresseurs de tumeurs expliqués

L'hypothèse des deux coups et l'inactivation du suppresseur de tumeur biallélique

Le modèle à deux succès de Knudson propose que le cancer nécessite l'inactivation des deux allèles d'un gène suppresseur de tumeur. Dans le rétinoblastome héréditaire, les patients héritent d’un allèle mutant RB1 (le premier coup) et n’ont besoin que d’une seule mutation somatique dans l’allèle restant (le deuxième coup) pour développer des tumeurs – expliquant pourquoi les cancers héréditaires apparaissent à un jeune âge et dans plusieurs sites.

Dans les cancers sporadiques, les deux atteintes doivent se produire indépendamment dans la même cellule somatique, expliquant une apparition plus tardive et une présentation unilatérale. Le même principe s'applique au TP53 dans le syndrome de Li-Fraumeni, au BRCA1 dans le cancer du sein héréditaire et à l'APC dans la polypose adénomateuse familiale. Les conséquences de signalisation en aval de la perte du suppresseur de tumeur définissent les vulnérabilités thérapeutiques : la perte de BRCA1 crée une létalité synthétique de l'inhibiteur de PARP ; La perte de PTEN crée une dépendance à la voie PI3K/AKT/mTOR.

TP53 : Gardien du Génome

TP53 est le gène le plus fréquemment muté dans le cancer humain, altéré dans plus de 50 % de tous les types de tumeurs. La protéine p53 intègre les signaux de stress – cassures double brin de l’ADN (via ATM), activation de l’oncogène (via ARF/CDKN2A) et hypoxie (via HIF1A) – et décide si la cellule affectée doit s’arrêter, se réparer, séniser ou subir l’apoptose.

Après dommage à l'ADN, p53 est stabilisé par inhibition de son principal régulateur négatif MDM2, puis active transcriptionnellement CDKN1A (codant pour p21). p21 se lie et inactive les complexes CDK2 et CDK4, imposant un arrêt du cycle cellulaire G1. Si les dommages ne peuvent pas être réparés, p53 active des cibles pro-apoptotiques, notamment BAX et PUMA, initiant la perméabilisation de la membrane externe mitochondriale et la voie intrinsèque de l'apoptose.

Les variantes germinales pathogènes de TP53 provoquent le syndrome de Li-Fraumeni. Une cohorte du NCI a signalé une incidence cumulée du cancer approchant les 100 % à l’âge de 70 ans, avec une variation substantielle selon le sexe, l’âge, la variante et le type de cancer. Le spectre des mutations TP53 dans le cancer sporadique est remarquablement cohérent : la plupart sont des mutations faux-sens qui produisent une protéine stable mais non fonctionnelle, avec souvent des effets dominants négatifs sur l'allèle de type sauvage restant.

BRCA1 et recombinaison homologue

BRCA1 est une protéine multifonctionnelle, mais son rôle critique de suppresseur de tumeur réside dans la recombinaison homologue (HR) – la réparation haute fidélité des cassures double brin de l'ADN. BRCA1 est recruté pour briser des sites en quelques secondes, où il nuclée un complexe multiprotéique comprenant PALB2, BRCA2 et RAD51 qui utilise la chromatide sœur intacte comme modèle pour une reconstruction de séquence fidèle.

La perte de la fonction BRCA1 oblige les cellules à s'appuyer sur des voies de réparation sujettes aux erreurs, notamment la jonction d'extrémités non homologues (NHEJ) et la jonction d'extrémités médiée par la microhomologie (MMEJ), qui introduisent des délétions et des translocations qui s'accumulent au fil du temps. Ce phénotype « BRCAness » crée une vulnérabilité ciblable : les inhibiteurs de PARP (olaparib, niraparib) exploitent la létalité synthétique en bloquant la voie de réparation des cassures simple brin dont dépendent les cellules déficientes en BRCA1.

Les porteuses de mutations germinales BRCA1 sont exposées à un risque de cancer du sein d'environ 50 à 70 % au cours de leur vie et à un risque de cancer de l'ovaire de 40 à 45 %. La salpingo-ovariectomie réduisant le risque entre 35 et 40 ans chez les porteuses de BRCA1 réduit considérablement la mortalité par cancer de l'ovaire.

Contrôle des voies PTEN et PI3K

PTEN est une phosphatase à double spécificité dont l'activité lipidique phosphatase déphosphoryle PIP3 en PIP2, s'opposant directement à l'activité de PI3K. Cela positionne le PTEN comme le principal régulateur négatif de l’axe PI3K/AKT/mTOR – la voie oncogène la plus couramment activée dans le cancer humain, altérée dans plus de 70 % des tumeurs.

La perte de PTEN entraîne l'activation constitutive de l'AKT et une signalisation mTORC1 effrénée, conduisant à la synthèse des protéines, à la reprogrammation métabolique et à la survie cellulaire. Les mutations germinales PTEN provoquent le syndrome de Cowden, tandis qu'une perte somatique survient dans environ 30 % des glioblastomes, des cancers de la prostate et des cancers de l'endomètre. L'alpelisib, un inhibiteur de PI3Kα, est approuvé pour le cancer du sein mutant PIK3CA, et les inhibiteurs de l'AKT sont actifs dans les tumeurs déficientes en PTEN.

RB1 et le point de restriction du cycle cellulaire

La protéine du rétinoblastome (pRb, codée par RB1) est l'agent moléculaire du point de restriction G1. Dans son état hypophosphorylé actif, pRb se lie aux facteurs de transcription E2F et recrute des histones désacétylases pour faire taire les gènes de la phase S. Les complexes CDK4/CDK6-cycline D phosphorylent pRb au milieu du G1, libérant E2F et engageant de manière irréversible la cellule dans la division.

L'inactivation biallélique de RB1 provoque un rétinoblastome, le prototype du modèle à deux coups de Knudson. La perte somatique de RB1 est quasi universelle dans le cancer du poumon à petites cellules (~ 90 %), fréquente dans le cancer de la vessie et l'ostéosarcome. Presque tous les cancers humains perturbent la voie RB à un certain niveau – par la mutation RB1, la suppression de CDKN2A, l’amplification de CDK4 ou la surexpression de la cycline D – soulignant le point de restriction en tant que contrôle du cycle cellulaire le plus universellement ciblé dans l’oncogenèse.

L'ATM et la réponse aux dommages à l'ADN

ATM est une kinase maîtresse qui traduit la présence physique d'une cassure double brin de l'ADN (détectée par le complexe MRN) en une réponse cellulaire coordonnée. Quelques minutes après le dommage, ATM phosphoryle H2AX (formant des foyers γH2AX visibles au microscope), CHK2, BRCA1 et p53, activant simultanément la réparation et imposant des points de contrôle en G1/S, intra-S et G2/M.

Les altérations bialléliques de l’ATM de la lignée germinale provoquent une ataxie-télangiectasie, tandis que les variantes pathogènes hétérozygotes peuvent augmenter le risque de certains cancers. La perte tumorale d'ATM est étudiée en tant que biomarqueur de traitement, mais elle ne doit pas être traitée comme interchangeable avec la perte de BRCA1/2 ou comme preuve de réponse à l'inhibition du platine ou de la PARP pour tous les types de tumeurs.

CDKN2A : Deux suppresseurs, un locus

CDKN2A fait partie des locus les plus fréquemment délétés dans le cancer humain pour une raison impérieuse : il code pour deux protéines suppresseurs de tumeur complètement distinctes à partir de cadres de lecture qui se chevauchent. p16INK4a inhibe CDK4/CDK6 pour empêcher la phosphorylation de pRb, protégeant directement le point de contrôle G1. p14ARF séquestre MDM2 dans le nucléole, amplifiant la stabilité et l'activité de p53.

Une seule suppression de CDKN2A désactive donc simultanément les voies RB et p53 – deux des trois circuits suppresseurs de tumeurs les plus critiques. La délétion homozygote se produit dans environ 50 % des mélanomes, environ 30 % des glioblastomes et pratiquement tous les cancers du pancréas. Le promoteur p16INK4a est également l’un des loci les plus couramment inhibés par la méthylation dans les domaines du cancer et des précancéreux.