KDM6A (UTX) : un suppresseur de tumeur à histone déméthylase liée à l'X

Effacer une marque répressive

KDM6A déméthyle H3K27me2 et H3K27me3, les marques écrites par EZH2 dans le complexe répressif polycomb 2. En les supprimant, KDM6A aide à activer les gènes qui pilotent la différenciation, et il fonctionne également au sein de complexes de type COMPASS aux côtés de KMT2C et KMT2D au niveau des activateurs.

La perte de KDM6A fait donc pencher la balance vers la répression médiée par les polycombes, gardant les gènes de différenciation silencieux.

La dimension du chromosome X

KDM6A échappe à l'inactivation de l'X, de sorte que les femelles l'expriment généralement à partir des deux chromosomes X tandis que les mâles en ont une seule copie plus un paralogue lié à l'Y en partie redondant, UTY, qui manque d'activité déméthylase. Il a été proposé que cela contribue à la prédominance masculine de certains cancers mutants KDM6A, tels que le cancer de la vessie.

En pratique, un seul coup d'inactivation peut suffire à réduire la fonction de KDM6A dans les cellules mâles, alors que les cellules femelles peuvent en avoir besoin de deux.

Où la perte est constatée

KDM6A est inactivé de manière récurrente dans le cancer de la vessie, où il est l'un des gènes les plus fréquemment mutés, ainsi que dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T, le myélome multiple, le cancer du pancréas et autres. Les variantes germinales KDM6A provoquent une forme de syndrome de Kabuki.

Les cellules cancéreuses déficientes en KDM6A ont montré une sensibilité accrue à l'inhibition d'EZH2 dans les modèles de laboratoire, car elles dépendent davantage de la répression des polycombes, mais cela reste expérimental.

Pertinence clinique aujourd'hui

Le statut KDM6A ne dirige pas actuellement le traitement. Son utilisation pratique la plus claire est celle d'un des gènes mutés de manière récurrente qui construisent l'image moléculaire du cancer de la vessie, où la perte du régulateur de la chromatine est presque omniprésente, et comme indicateur d'un éventuel diagnostic du syndrome de Kabuki si une variante de perte de fonction est de la lignée germinale.

La dépendance à EZH2 des cellules déficientes en KDM6A est l'idée thérapeutique la plus activement recherchée, testée avec des inhibiteurs d'EZH2 dans des essais de phase précoce, mais elle n'a pas atteint une utilisation de routine.

Points clés à retenir

• ·KDM6A supprime la marque méthylique répressive H3K27 et favorise l'expression des gènes de différenciation.
• ·Il échappe à l'inactivation de l'X, qui peut être à l'origine des différences entre les sexes dans certains cancers mutants KDM6A.
• ·La perte est fréquente dans le cancer de la vessie et crée une dépendance au stade de la recherche à l'égard de l'activité d'EZH2.