EZH2 et la répression Polycomb dans le cancer

Comment PRC2 fait taire les gènes

PRC2 catalyse la mono-, di- et triméthylation de H3K27. La marque triméthyle (H3K27me3) est une caractéristique de la chromatine réprimée de manière stable et est lue par d'autres complexes polycombes qui compactent davantage la région. Pendant le développement, PRC2 éloigne les gènes inappropriés pour la lignée.

EZH2 a également des fonctions au-delà de la méthylation de H3K27, y compris la méthylation de protéines non histones et des rôles indépendants de PRC2, ce qui complique les modèles simples de ce que fait une altération d'EZH2.

Contextes de gain de fonction

Dans le lymphome folliculaire et un sous-ensemble de lymphomes diffus à grandes cellules B, des mutations ponctuelles récurrentes au niveau d'EZH2 Y646 et des résidus voisins augmentent H3K27me3 et verrouillent les cellules B dans un état de type centre germinal prolifératif. Une expression élevée d’EZH2 sans mutation est également observée dans de nombreuses tumeurs solides.

Le tazémétostat, inhibiteur d'EZH2, est approuvé pour le lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire mutant EZH2 et pour le sarcome épithélioïde, où le mécanisme est différent.

Perte de fonction et létalité synthétique

Dans les tumeurs malignes myéloïdes et la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T, des mutations inactivatrices d'EZH2 se produisent, le marquant comme suppresseur de tumeur dans ce contexte. Par ailleurs, les tumeurs qui ont perdu la sous-unité SWI/SNF SMARCB1, telles que le sarcome épithélioïde et les tumeurs rhabdoïdes, deviennent dépendantes de l'activité résiduelle d'EZH2, ce qui justifie l'utilisation d'un inhibiteur d'EZH2 dans ce cas.

Ainsi, la même classe de médicaments est utilisée à la fois contre une mutation de gain de fonction d’EZH2 et contre une perte de SWI/SNF qui crée une dépendance à EZH2.

Tests et utilisation pratique

L’utilisation d’un inhibiteur d’EZH2 dans le lymphome dépend d’un test de mutation EZH2 validé, puisque le bénéfice est concentré dans les tumeurs mutantes, alors que l’indication de sarcome épithélioïde est définie par la perte de la coloration SMARCB1 (INI1) plutôt que par un résultat EZH2. Les deux indications nécessitent des tests complémentaires différents.

Le tazémétostat est généralement bien toléré, avec de la fatigue, des nausées et des cytopénies comme effets courants et un faible risque à long terme de lymphome secondaire noté dans les premières études. Sa modeste activité en monothérapie dans la maladie de type sauvage EZH2 explique pourquoi les combinaisons constituent la principale direction des travaux ultérieurs.

Points clés à retenir

• ·EZH2 est l'enzyme qui écrit la marque répressive H3K27me3 dans le cadre de PRC2.
• ·C'est un oncogène dans les lymphomes du centre germinal et un suppresseur de tumeur dans certains cancers myéloïdes.
• ·Les inhibiteurs d'EZH2 sont approuvés pour le lymphome folliculaire mutant EZH2 et pour le sarcome épithélioïde déficient en SMARCB1.