Les facteurs de transcription sont des protéines qui se lient aux séquences régulatrices de l'ADN et contrôlent l'expression des gènes cibles. Lorsqu'ils sont mutés, amplifiés ou activés de manière constitutive, les facteurs de transcription peuvent conduire au cancer via des programmes d'expression génique dérégulés affectant simultanément l'entrée dans le cycle cellulaire, la survie, le métabolisme et l'évasion immunitaire. Contrairement aux kinases dotées de poches de liaison à l'ATP bien définies, les facteurs de transcription manquent généralement de cavités enzymatiques médicamentables, ce qui les rend historiquement résistants à l'inhibition pharmacologique directe. MYC et STAT3 sont les facteurs de transcription oncogènes les plus importants sur le plan clinique, dérégulés dans la majorité des cancers humains.
MYC s'hétérodimérise avec MAX via les domaines bHLH-LZ et se lie aux séquences de la boîte E à l'échelle du génome, pilotant un programme de transcription comprenant la biogenèse des ribosomes, la glycolyse, l'entrée dans le cycle cellulaire et les gènes d'évasion immunitaire. STAT3 est phosphorylé au niveau de Tyr705 par les kinases JAK, se dimérise via une interaction réciproque SH2-pTyr et se lie aux éléments GAS pour transcrire les gènes anti-apoptotiques (BCL2, MCL1), prolifératifs (cycline D1) et immunosuppresseurs (IL-10, PD-L1). Les deux facteurs de transcription créent de vastes programmes oncogènes qui favorisent simultanément la croissance, la survie et l’évasion immunitaire.
MYC s'hétérodimérise avec MAX via les domaines bHLH-LZ et se lie aux séquences de la boîte E à l'échelle du génome, pilotant un programme de transcription comprenant la biogenèse des ribosomes, la glycolyse, l'entrée dans le cycle cellulaire et les gènes d'évasion immunitaire. STAT3 est phosphorylé au niveau de Tyr705 par les kinases JAK, se dimérise via une interaction réciproque SH2-pTyr et se lie aux éléments GAS pour transcrire les gènes anti-apoptotiques (BCL2, MCL1), prolifératifs (cycline D1) et immunosuppresseurs (IL-10, PD-L1). Les deux facteurs de transcription créent de vastes programmes oncogènes qui favorisent simultanément la croissance, la survie et l’évasion immunitaire.
La signalisation mitogène (RAS/ERK, WNT/β-caténine) entraîne l'accumulation d'ARNm et de protéines MYC. ERK phosphoryle MYC au niveau de Ser62, stabilisant la protéine en empêchant la phosphorylation de Thr58 médiée par GSK3β (qui cible MYC pour l'ubiquitination de FBXW7). La demi-vie de MYC s'étend d'environ 20 à plus de 60 minutes sous une signalisation soutenue.
MYC s'hétérodimérise avec MAX via les domaines bHLH-LZ, formant un complexe de haute affinité avec une activité de liaison à l'ADN spécifique à la séquence au niveau des motifs E-box (CACGTG). Dans les cellules amplifiées par MYC, MYC-MAX envahit les amplificateurs à l'échelle du génome de manière presque aveugle, amplifiant l'expression de gènes déjà actifs plutôt que d'activer sélectivement des cibles silencieuses.
MYC-MAX recrute TRRAP (échafaudage pour les complexes HAT), P-TEFb (CDK9/cycline T pour la libération en pause de l'ARN Pol II) et BRD4 (lecteur d'acétyl-lysine pour les activateurs actifs). Ensemble, ces complexes hyperactivent simultanément les ARN Pol I, II et III, augmentant ainsi considérablement la biogenèse et la capacité de traduction des ribosomes.
L'activation du récepteur de l'IL-6 déclenche la trans-autophosphorylation JAK1/JAK2. Les kinases JAK phosphorylent STAT3 associé à la gp130 à Tyr705. Phospho-Tyr705 forme une interface dimère SH2-pTyr avec un deuxième monomère STAT3, créant le dimère activé qui se déplace vers le noyau.
Les dimères nucléaires STAT3 se lient aux éléments GAS (TTCN2-4GAA) et recrutent CBP/p300 pour l'acétylation des histones. STAT3 transcrit un programme oncogène : BCL-XL, MCL1, survivine (anti-apoptotique), cycline D1, MYC (proliférative), VEGFA (angiogénique), et IL-10, PD-L1 (immunosuppresseur).
L'inhibition directe de la dimérisation de MYC-MAX ou STAT3 SH2 est un défi. Les stratégies indirectes incluent les inhibiteurs de bromodomaine BET (JQ1, OTX015) qui déplacent BRD4 des super-amplificateurs MYC, réduisant ainsi la transcription de MYC ; Inhibiteurs Aurora A qui déstabilisent la protéine MYC ; et les inhibiteurs de JAK (ruxolitinib) qui suppriment la phosphorylation de STAT3 en amont.
MYC est dérégulé dans environ 70 % des cancers humains ; L’amplification du MYCN est une caractéristique de mauvais pronostic dans le neuroblastome à haut risque. L'activation constitutive de STAT3 se produit dans environ 70 % des hémopathies malignes, des carcinomes hépatocellulaires et de nombreuses tumeurs solides. La nature du facteur de transcription de ces oncoprotéines – contrôlant simultanément des centaines de gènes cibles – explique pourquoi leur inhibition peut être si efficace : une seule action en amont supprime tout un programme oncogène.
Les facteurs de transcription sont difficiles à inhiber directement, c'est pourquoi la recherche cible souvent les dépendances qui soutiennent leur expression ou leur activité. Les stratégies BET-bromodomain, CDK7 et Aurora-A ont été étudiées dans certains modèles et essais basés sur MYC, tandis que l'inhibition de JAK peut réduire la signalisation STAT en amont dans des maladies définies. Aucun de ces mécanismes ne fait du statut MYC ou STAT3 une instruction de traitement autonome ; l'identité de l'agent, l'engagement de la cible, la lignée tumorale et l'état actuel de l'essai doivent être vérifiés.
Pourquoi MYC est-il si difficile à cibler directement ?
MYC ne dispose pas d'un site actif enzymatique classique (poche de liaison à l'ATP, sillon de substrat) que de petites molécules peuvent occuper avec sélectivité. Ses interactions avec MAX et l'ADN se produisent sur de grandes interfaces protéine-protéine et protéine-ADN sans cavités profondes et médicamenteuses. De plus, MYC est intrinsèquement désordonné (pas de structure tridimensionnelle stable) jusqu'à ce qu'il se lie à MAX, ce qui rend difficile la conception de médicaments basés sur la structure. Les approches indirectes ciblant la transcription de MYC (inhibiteurs de BET), la traduction ou la stabilité des protéines sont donc plus faciles à gérer.
Comment STAT3 favorise-t-il l'évasion immunitaire dans les tumeurs ?
L'activation constitutive de la tumeur STAT3 transcrit les facteurs immunosuppresseurs : IL-10 et TGF-β supprimant la fonction des cellules T cytotoxiques et des cellules NK ; PD-L1 engageant PD-1 sur les cellules T pour induire une anergie ; VEGFA créant un système vasculaire immunosuppresseur avec un faible trafic de lymphocytes T ; et IDO1 appauvrissant le tryptophane nécessaire à la prolifération des lymphocytes T. STAT3 protège simultanément les cellules tumorales contre la destruction et supprime la capacité du système immunitaire à tuer.
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