Méthylation de l'ADN dans le cancer : silençage et instabilité
La méthylation de l'ADN est l'ajout d'un groupe méthyle à la cytosine, généralement au niveau des dinucléotides CpG. Les cellules cancéreuses présentent un paradoxe caractéristique : de nombreux promoteurs de gènes individuels deviennent hyperméthylés et désactivés, tandis que le génome dans son ensemble perd sa méthylation, contribuant ainsi à l'instabilité. Les modèles de méthylation sont désormais utilisés à des fins diagnostiques.
Réponse rapide
La méthylation de l'ADN est l'ajout d'un groupe méthyle à la cytosine, généralement au niveau des dinucléotides CpG. Les cellules cancéreuses présentent un paradoxe caractéristique : de nombreux promoteurs de gènes individuels deviennent hyperméthylés et désactivés, tandis que le génome dans son ensemble perd sa méthylation, contribuant ainsi à l'instabilité. Les modèles de méthylation sont désormais utilisés à des fins diagnostiques.
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Épigénétique du cancer et régulateurs de la chromatine
Ouvrez le guide complet de 15 articlesDeux changements opposés à la fois
Les cellules normales maintiennent la plupart des régions promotrices denses en CpG (îlots CpG) non méthylées et actives, tout en méthylant les éléments répétitifs et les déserts génétiques pour les maintenir silencieux. Le cancer inverse cette situation sur les deux fronts.
L'hyperméthylation focale des promoteurs suppresseurs de tumeurs, par exemple CDKN2A, MLH1 ou BRCA1, fait taire ces gènes aussi efficacement qu'une délétion. Simultanément, l’hypométhylation globale réactive les éléments transposables, favorise l’instabilité chromosomique et peut activer des gènes qui devraient être désactivés.
Comment cela se produit
La méthylation est écrite par les enzymes DNMT et inversée via les enzymes TET. Une expression altérée ou une mutation de ceux-ci, des changements métaboliques qui affectent les cofacteurs dont ils ont besoin et des mutations dans les régulateurs de la chromatine qui les guident tous y contribuent.
Les mutations IDH1 et IDH2 en sont un exemple clair : l’oncométabolite qu’elles produisent inhibe les enzymes TET et les déméthylases Jumonji, provoquant un phénotype hyperméthylateur.
Utilisations pour le diagnostic et la détection
Le profilage de méthylation à l’échelle du génome est désormais un classificateur de routine pour les tumeurs et les sarcomes du système nerveux central, résolvant souvent des cas que l’histologie ne peut pas résoudre. Les tests de méthylation monogéniques tels que le statut du promoteur MGMT guident le traitement du glioblastome.
Les profils de méthylation dans l’ADN circulant sont à la base de plusieurs tests de détection précoce de plusieurs cancers, car ils peuvent indiquer à la fois la présence et le tissu d’origine d’une tumeur.
De la méthylation à la thérapie
La méthylation de l’ADN peut être médicamentée de manière limitée. Les agents hypométhylants, l'azacitidine et la décitabine, épuisent le DNMT1 et sont standards dans les syndromes myélodysplasiques à haut risque et, avec le vénétoclax, dans la leucémie myéloïde aiguë ; leur effet sur les tumeurs solides a été faible. Les inhibiteurs de l'IDH réduisent indirectement l'hyperméthylation provoquée par l'IDH mutante.
Un résultat d'hyperméthylation de promoteur dans un rapport est parfois directement utile - le statut MGMT dans le glioblastome est le cas le plus clair - mais le plus souvent, il explique pourquoi un suppresseur de tumeur est silencieux malgré une séquence intacte, ou soutient une classification de tumeur basée sur la méthylation. Le côté médicamenteux est couvert dans le guide des agents hypométhylants.
Points clés à retenir
- ·Les cancers combinent une hyperméthylation focale du promoteur avec une hypométhylation à l'échelle du génome.
- ·L'hyperméthylation du promoteur peut faire taire les suppresseurs de tumeurs aussi complètement qu'une mutation ou une délétion.
- ·Le profilage de méthylation est utilisé pour la classification des tumeurs et pour la détection du cancer par l'ADN circulant.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Comment la méthylation de l'ADN peut-elle changer dans le cancer ?
Le cancer peut présenter une hyperméthylation focale du promoteur parallèlement à une perte plus large de méthylation, avec des conséquences différentes sur la régulation des gènes et la stabilité du génome.
La méthylation du promoteur prouve-t-elle qu'un gène est inhibé ?
Non. La région analysée, le niveau de méthylation, le mélange cellulaire et la relation avec l'expression de l'ARN ou de la protéine influencent la conclusion.
Les changements de méthylation de l'ADN sont-ils des mutations ?
Non. La méthylation est une marque épigénétique plutôt qu'un changement de séquence d'ADN, bien que les altérations génétiques et épigénétiques puissent s'influencer mutuellement.
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CDKN2A a 40+ essais recrutent actuellement sur ClinicalTrials.gov. Le résumé GeneAnalyses résume les nouveautés et les modifications chaque jour.