DNMT3A et TET2 dans l'hématopoïèse clonale

Deux régulateurs de méthylation opposés

DNMT3A ajoute des groupes méthyle à la cytosine pour établir des modèles de méthylation de l'ADN. TET2 commence le processus de leur élimination en oxydant la 5-méthylcytosine. Les mutations avec perte de fonction dans l'un ou l'autre gène modifient l'équilibre de la méthylation de l'ADN dans les cellules souches sanguines et modifient les gènes qu'elles expriment.

Le résultat est une cellule souche qui s'auto-renouvelle légèrement plus efficacement que ses voisines. Au fil des années, ce modeste avantage permet à ses descendants de constituer une fraction mesurable des cellules sanguines en circulation.

Ce qu'est et n'est pas CHIP

CHIP est défini comme un clone entraîné par une mutation associée à la leucémie à une fraction d'allèle variant d'au moins 2 pour cent, chez une personne ayant une numération globulaire normale et aucun cancer du sang. Environ 80 pour cent des CHIP impliquent DNMT3A, TET2 ou ASXL1.

Le CHIP est courant avec l'âge, présent chez environ 10 pour cent ou plus des personnes de plus de 70 ans. Il comporte un faible risque de progression vers un cancer du sang, de l'ordre d'un demi pour cent à un pour cent par an, de sorte que la plupart des personnes atteintes de CHIP n'en développent jamais.

Associations non-cancer

Le CHIP a été associé à une multiplication par deux du risque cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque traditionnels, censés agir par l'intermédiaire d'un état pro-inflammatoire provoqué par les cellules immunitaires mutantes. Des associations avec des lésions rénales et avec des conséquences en matière d'insuffisance cardiaque et de sténose aortique ont également été rapportées.

Il s'agit d'associations au niveau de la population issues d'études épidémiologiques. Il n’existe pas de traitement établi pour le CHIP lui-même, et il s’agit souvent d’une découverte fortuite lors d’un test de séquençage d’une tumeur ou d’une lignée germinale.

Pourquoi c'est important pour l'interprétation des tests

Étant donné que le sang est la source habituelle d’ADN germinal, une mutation CHIP peut apparaître lors d’un test de cancer héréditaire et être interprétée à tort comme une mutation germinale, ou apparaître dans l’ADN tumoral circulant et être attribuée à tort à la tumeur. Une faible fraction allélique variable et un gène typique du CHIP sont des indices.

Des tests appariés sur un tissu non sanguin peuvent résoudre l'ambiguïté lorsque cela est important.

CHIP et traitement du cancer

CHIP recoupe l'oncologie de deux manières pratiques. La chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques peuvent donner un avantage concurrentiel aux clones CHIP mutants TP53 ou PPM1D, et les néoplasmes myéloïdes liés au traitement remontent parfois à un clone détectable avant le traitement. C'est une raison pour laquelle CHIP attire l'attention lors de la planification d'un traitement chez des patients pouvant nécessiter des années de suivi.

Pour une personne découverte accidentellement atteinte de CHIP, la réponse habituelle est une formule sanguine complète et un examen clinique plutôt qu'une intervention spécifique, avec une référence en hématologie réservée aux caractéristiques à plus haut risque telles qu'un gros clone, des mutations multiples ou une faible numération globulaire inexpliquée.

Points clés à retenir

• ·Les mutations DNMT3A et TET2 sont les facteurs les plus courants d’hématopoïèse clonale liée à l’âge.
• ·CHIP désigne un clone de cellule sanguine sans cancer du sang, avec un faible taux de progression annuel.
• ·Les mutations CHIP peuvent confondre les tests de lignée germinale et de l’ADN des tumeurs circulantes et sont souvent fortuites.