Le phénotype méthylateur de l'île CpG (CIMP)

Un programme coordonné de méthylation

CIMP est identifié en testant un panel de locus marqueurs ; une tumeur méthylée au niveau de la plupart d'entre eux est appelée CIMP-high. Le phénotype implique que quelque chose a systématiquement entraîné la méthylation du promoteur plutôt qu'une série d'événements indépendants.

Dans le cancer colorectal, les tumeurs CIMP élevées sont fortement associées à la mutation BRAF V600E et proviennent préférentiellement de lésions dentelées sessiles plutôt que d'adénomes conventionnels.

Le lien avec MLH1 et l'instabilité des microsatellites

Une conséquence majeure du CIMP dans le cancer colorectal est la méthylation du promoteur MLH1, qui fait taire ce gène de réparation des mésappariements et produit une instabilité sporadique des microsatellites. C’est le mécanisme à l’origine de la plupart des cancers colorectaux à MSI élevé qui ne sont pas dus au syndrome de Lynch.

Ainsi, un profil de tumeur méthylée MLH1 à CIMP élevé, mutant BRAF, plaide contre une cause héréditaire, alors que MSI sans ces caractéristiques soulève la possibilité d'un syndrome de Lynch.

Mises en garde

Il n’existe pas de panel de marqueurs ou de seuil unique convenu pour le CIMP, de sorte que les associations de prévalence et de pronostic diffèrent entre les études et les types de cancer. Le CIMP dans le gliome (lié à la mutation IDH) est biologiquement distinct du CIMP colorectal.

Le statut CIMP est principalement utilisé dans la recherche et dans l'interprétation de l'origine de l'instabilité des microsatellites, et non comme sélecteur de traitement direct.

Comment CIMP éclaire l'interprétation

Le bénéfice pratique d'une évaluation CIMP dans le cancer colorectal réside dans l'interprétation de l'instabilité des microsatellites. Un modèle méthylé CIMP-high, BRAF V600E et MLH1 indique une cause sporadique et plaide contre le syndrome de Lynch, épargnant des tests germinaux inutiles, tandis que l'instabilité des microsatellites sans ces caractéristiques maintient une cause héritée sur la table.

CIMP lui-même n'est pas utilisé pour sélectionner un médicament. Les cancers colorectaux mutants BRAF, qui chevauchent fortement la maladie CIMP-high, sont traités avec un inhibiteur de BRAF plus un anticorps anti-EGFR, mais cette décision suit le résultat BRAF plutôt que le phénotype méthylateur.

Points clés à retenir

• ·CIMP décrit l'hyperméthylation coordonnée de nombreux îlots promoteurs CpG dans une tumeur.
• ·Le CIMP colorectal est lié au BRAF V600E et au silençage MLH1 provoquant des MSI sporadiques.
• ·Les définitions varient selon les études, et le gliome CIMP est un phénomène distinct, piloté par l'IDH.