Mutations IDH1 et IDH2 : un changement métabolique qui recâble l'épigénome

Une mutation à gain de fonction

Normalement, IDH1 (dans le cytoplasme) et IDH2 (dans les mitochondries) convertissent l'isocitrate en alpha-cétoglutarate. Les mutations associées au cancer au niveau d'un seul résidu arginine, IDH1 R132 ou IDH2 R140 et R172, modifient le site actif.

L'enzyme mutante réduit à la place l'alpha-cétoglutarate en D-2-hydroxyglutarate, un oncométabolite qui s'accumule à des niveaux très élevés.

Comment le 2-hydroxyglutarate provoque le cancer

Le 2-hydroxyglutarate ressemble structurellement à l'alpha-cétoglutarate et inhibe de manière compétitive une famille d'enzymes qui en dépendent, notamment les ADN déméthylases TET et les histones déméthylases Jumonji.

Le résultat est une hyperméthylation généralisée de l’ADN et des histones, qui bloque un état d’expression génique immature et bloque la différenciation. Dans le sang et les précurseurs gliaux, cela élargit un pool de tiges ou de progéniteurs qui peut évoluer vers un cancer.

Où se produisent les mutations

IDH1 R132 définit la plupart des gliomes de bas grade et des glioblastomes secondaires et constitue un marqueur pronostique favorable au sein des gliomes. Les mutations IDH1 et IDH2 surviennent dans environ 10 à 20 pour cent des leucémies myéloïdes aiguës, des cholangiocarcinomes, des chondrosarcomes et des lymphomes angio-immunoblastiques à cellules T.

Il s'agit généralement d'événements précoces et tronqués et s'excluent généralement mutuellement.

Inhibiteurs de l'IDH

Les petites molécules qui inhibent sélectivement l'enzyme mutante (ivosidenib pour le mutant IDH1, enasidenib pour le mutant IDH2 et vorasidenib, un double inhibiteur pénétrant dans le cerveau) abaissent le 2-hydroxyglutarate et peuvent restaurer la différenciation.

L'ivosidenib et l'enasidenib sont approuvés dans la leucémie myéloïde aiguë à mutant IDH, l'ivosidenib également dans le cholangiocarcinome à mutant IDH1 et le vorasidenib dans le gliome de grade 2 à mutant IDH après avoir montré une progression retardée. Dans la leucémie, un syndrome de différenciation peut survenir à mesure que les blastes mûrissent.

Notes d'interprétation

Un résultat IDH doit spécifier le gène et le codon, puisque la sélectivité de l'inhibiteur est spécifique de la mutation et que IDH1 R132H possède un anticorps validé tandis que d'autres substitutions nécessitent un séquençage.

Dans le gliome, le statut IDH fait partie de la classification diagnostique formelle, et pas seulement un biomarqueur de traitement.

Points clés à retenir

• ·Le mutant IDH1/IDH2 acquiert la capacité de fabriquer l'oncométabolite 2-hydroxyglutarate.
• ·Le 2-hydroxyglutarate inhibe les déméthylases, provoquant une hyperméthylation et un bloc de différenciation.
• ·Les mutations définissent la plupart des gliomes de bas grade et surviennent dans les cas de LMA, de cholangiocarcinome et autres.
• ·Les inhibiteurs de l'IDH sélectifs par mutation sont approuvés dans la LMA, le cholangiocarcinome et le gliome de grade 2.