La voie VHL-HIF : détection de l'oxygène et cancer du rein

Le commutateur d'oxygène

Lorsque l'oxygène est abondant, les enzymes prolyl hydroxylase ajoutent des groupes hydroxyle aux sous-unités HIF-alpha. La protéine VHL, qui fait partie d'une ubiquitine ligase E3, reconnaît cette modification et cible HIF-alpha pour une dégradation rapide.

Lorsque l'oxygène est faible, l'hydroxylation ne se produit pas, le VHL ne peut pas se lier et le HIF-alpha s'accumule, se dimérise avec le HIF-1-bêta et active les gènes de réponse à l'hypoxie tels que le VEGFA, l'EPO et les transporteurs de glucose.

Que fait la perte de VHL

Si le VHL est inactivé, le HIF-alpha est stabilisé indépendamment de l'oxygène. La cellule se comporte comme si elle était en permanence hypoxique, entraînant l’angiogenèse, un métabolisme glycolytique et la signalisation de la croissance.

Dans le rein, cet état pseudo-hypoxique, combiné à des mutations supplémentaires dans des gènes tels que PBRM1, SETD2 et BAP1, produit un carcinome rénal à cellules claires, du nom du cytoplasme riche en lipides et en glycogène qui reflète l'altération du métabolisme.

Maladie VHL

Les mutations germinales du VHL provoquent la maladie de von Hippel-Lindau, une maladie autosomique dominante caractérisée par des hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, un carcinome rénal à cellules claires, un phéochromocytome, des lésions pancréatiques et des tumeurs du sac endolymphatique.

Les tumeurs apparaissent lorsque le deuxième allèle VHL est perdu, et les programmes de surveillance visent à détecter les lésions de manière précoce.

Cibler la voie

Étant donné que la perte de VHL inonde la cellule de signaux pro-angiogéniques, les inhibiteurs de la voie du VEGF (inhibiteurs de la tyrosine-kinase et anticorps anti-VEGF) constituent depuis longtemps un pilier du carcinome rénal.

Plus directement, le belzutifan, un inhibiteur de HIF-2-alpha, bloque la sous-unité HIF spécifique responsable du carcinome rénal à cellules claires et est approuvé pour les tumeurs associées à la maladie VHL et pour certaines maladies sporadiques avancées. L’anémie est un effet attendu sur cible.

Notes d'interprétation

Une altération somatique du VHL dans une tumeur rénale conforte le diagnostic de cellules claires ; une découverte de VHL germinal soulève la maladie VHL et suscite des discussions au sein de la famille et de la surveillance par le biais de la génétique clinique.

L'activité de la voie HIF n'est pas mesurée systématiquement en tant que biomarqueur de traitement ; le contexte génétique (perte de VHL dans le carcinome rénal à cellules claires) est ce qui fait le poids.

Points clés à retenir

• ·Le VHL cible le HIF-alpha hydroxylé pour sa dégradation lorsque l'oxygène est disponible.
• ·La perte de VHL stabilise le HIF indépendamment de l'oxygène, créant un état pseudo-hypoxique.
• ·L'inactivation du VHL définit le carcinome rénal à cellules claires et provoque la maladie du VHL.
• ·Les médicaments de la voie VEGF et le belzutifan, un inhibiteur de HIF-2-alpha, ciblent les conséquences.