SETD2 : Méthylation, transcription et réparation H3K36

Une marque, plusieurs travaux

H3K36me3 est placé par SETD2 lorsque l'ARN polymérase II se déplace à travers un gène. La marque est lue par des protéines qui régulent l'épissage co-transcriptionnel, suppriment la transcription parasite à l'intérieur des corps génétiques et recrutent la machinerie de réparation des mésappariements et les facteurs qui favorisent la recombinaison homologue.

Parce qu'elle touche la transcription et la réparation, la perte complète de SETD2 a des effets pléiotropes : un épissage modifié, un léger phénotype de mutateur et des changements dans le timing de réplication.

Carcinome à cellules claires du rein

SETD2 se trouve sur le chromosome 3p aux côtés de VHL, PBRM1 et BAP1. La région 3p est perdue tôt dans la plupart des carcinomes rénaux à cellules claires, et une seconde atteinte inactive ensuite l'allèle SETD2 restant dans une minorité substantielle de cas.

La perte de SETD2 dans ce contexte a été associée à des caractéristiques de maladie plus agressives dans certaines séries, et des travaux mécanistes la relient à l'activation de la signalisation Wnt/bêta-caténine, entre autres voies.

Interprétation

Une altération de SETD2 est signalée comme une découverte de tumeur ; il n’existe pas de syndrome de cancer germinal établi ni de thérapie ciblée approuvée. Sa principale valeur actuelle réside dans le portrait moléculaire d’une tumeur rénale ou autre.

Comme pour d'autres grands gènes de chromatine, la distinction entre une mutation tronquante de conducteur et un passager nécessite le contexte clinique et génomique.

Contexte du cancer du rein et orientations de la recherche

Dans le carcinome rénal à cellules claires, SETD2 fait partie d'un groupe de gènes de la chromatine du chromosome 3p - avec VHL, PBRM1 et BAP1 - dont la combinaison façonne le comportement tumoral. La perte de SETD2 parallèlement à la perte de BAP1 a été associée à de pires résultats dans certaines séries, c'est pourquoi ces gènes sont signalés ensemble dans des panels de tumeurs rénales, même sans médicament ciblé.

Les orientations de recherche incluent l’exploitation des légers défauts de recombinaison homologue et de réparation des mésappariements qui suivent la perte de H3K36me3, et le ciblage du métabolisme altéré et de la signalisation Wnt décrits dans les modèles nuls SETD2. Aucun ne s’est traduit par une thérapie approuvée.

Points clés à retenir

• ·SETD2 est le seul auteur de H3K36me3, reliant l'élongation de la transcription à l'épissage et à la réparation de l'ADN.
• ·Il est colocalisé avec VHL, PBRM1 et BAP1 sur le chromosome 3p et est perdu dans un sous-ensemble de cancers rénaux à cellules claires.
• ·Le statut SETD2 est actuellement descriptif, sans syndrome germinal ni traitement ciblé approuvé.