Allongement alternatif des télomères : immortalité indépendante de la télomérase

Un mécanisme basé sur la recombinaison

Dans les cellules ALT-positives, les télomères agissent comme modèles les uns pour les autres pendant la synthèse d'ADN médiée par recombinaison, de sorte que la longueur des télomères est maintenue ou étendue sans télomérase. Les caractéristiques comprennent des longueurs de télomères très hétérogènes, des cercles d'ADN télomériques extrachromosomiques et des corps nucléaires associés à l'ALT.

Ces caractéristiques peuvent être détectées par des tests spécialisés tels que l'hybridation in situ par fluorescence des télomères et les tests par cercle C, qui sont pour la plupart des outils de recherche ou de laboratoire de référence.

La connexion ATRX et DAXX

ATRX et DAXX forment un complexe qui dépose le variant d'histone H3.3 dans des régions répétitives comprenant les télomères. La perte de l’une ou l’autre protéine déstabilise la chromatine télomérique et se retrouve dans la grande majorité des tumeurs ALT-positives, bien que la perte à elle seule ne soit pas suffisante pour établir l’ALT.

Étant donné que la perte d'ATRX ou de DAXX peut être évaluée par immunohistochimie, elle est souvent utilisée comme marqueur de substitution en pathologie.

Quelles tumeurs l'utilisent

L'ALT est enrichie dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, dans de nombreux sarcomes, notamment l'ostéosarcome et le léiomyosarcome, ainsi que dans le glioblastome et le neuroblastome pédiatriques. Dans les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, la perte d'ATRX ou de DAXX et d'ALT ont été associées à un comportement plus agressif.

On ne s’attendrait pas à ce que les stratégies dirigées par la télomérase affectent les tumeurs ALT-positives, ce qui constitue l’une des raisons pratiques pour lesquelles la distinction est étudiée.

Implications pratiques et de recherche

L'utilisation pratique immédiate d'une évaluation de l'ALT est pronostique dans des contextes spécifiques - notamment les tumeurs neuroendocrines pancréatiques, où la perte d'ATRX ou de DAXX et d'ALT marquent une maladie plus agressive - et comme indice d'une prédisposition tumorale sous-jacente liée à l'ATRX lorsque la perte est germinale.

Thérapeutiquement, l'ALT est une cible de recherche plutôt qu'une poignée de traitement. Les cellules ALT-positives dépendent fortement de la kinase ATR et de voies spécifiques de recombinaison et de stress de réplication, et les inhibiteurs d'ATR et les agents associés sont explorés au niveau préclinique et dans les premiers essais pour ce groupe.

Points clés à retenir

• ·L'ALT maintient les télomères par recombinaison plutôt que par télomérase, dans 10 à 15 pour cent des cancers.
• ·Elle est étroitement liée à la perte d'ATRX ou de DAXX, qui peut être dépistée par immunohistochimie.
• ·Elle est fréquente dans les tumeurs neuroendocrines, les sarcomes et certaines tumeurs cérébrales pédiatriques.