Hélicases RECQ : Bloom, Werner et maintenance du génome

Que font ces hélicases

Les hélicases RECQ résolvent des structures telles que les G-quadruplexes, les boucles de déplacement, les fourches bloquées et les intermédiaires de recombinaison. En dissolvant les doubles jonctions Holliday, BLM supprime la recombinaison croisée, ce qui limite la perte d'hétérozygotie.

Leurs substrats se situent à la jonction de la réplication et de la recombinaison, de sorte que la perte de RECQ a tendance à produire une instabilité chromosomique plutôt qu'une seule signature mutationnelle définie.

Trois syndromes distincts

La perte biallélique de BLM provoque le syndrome de Bloom : retard de croissance, sensibilité au soleil et prédisposition large et précoce au cancer, avec un excès diagnostique d'échanges de chromatides sœurs. La perte biallélique de WRN provoque le syndrome de Werner, un trouble segmentaire du vieillissement prématuré accompagné de sarcomes et d'autres cancers. Les variantes RECQL4 sont à l'origine du syndrome de Rothmund-Thomson et confèrent un risque d'ostéosarcome.

Le fait que la même famille de gènes produise des phénotypes si différents reflète les rôles non redondants des hélicases individuelles.

WRN comme cible synthétique létale

Plusieurs analyses ont révélé que les cellules cancéreuses présentant une instabilité microsatellite dépendent de l'activité de l'hélicase WRN, apparemment parce que les répétitions élargies de dinucléotides TA forment des structures secondaires qui nécessitent la résolution du WRN pendant la réplication.

Les inhibiteurs du WRN sont en cours de développement clinique pour les tumeurs à MSI élevé. Il s’agit d’un domaine de recherche actif, et la dépendance est spécifique au contexte de mésappariement-réparation déficiente plutôt qu’à une caractéristique générale du cancer.

Tests et opportunité WRN

Pour les syndromes héréditaires, le diagnostic repose sur les caractéristiques cliniques ainsi que sur des tests génétiques ciblés, le test d'échange de chromatides sœurs étant toujours utilisé pour le syndrome de Bloom. La confirmation est importante car elle modifie la surveillance du cancer et, dans certains contextes, la chimiothérapie et la tolérance aux radiations.

Du côté des tumeurs, l'élément exploitable est l'état d'instabilité des microsatellites : un résultat MSI élevé signale désormais une éventuelle dépendance au WRN, et les inhibiteurs du WRN sont testés spécifiquement dans ce groupe. En revanche, une variante de la famille RECQ découverte accidentellement sur un panel de tumeurs modifie rarement la prise en charge.

Points clés à retenir

• ·Les hélicases RECQ résolvent les structures d'ADN qui surviennent lors de la réplication et de la recombinaison.
• ·Les pertes de BLM, WRN et RECQL4 provoquent respectivement les syndromes de Bloom, Werner et Rothmund-Thomson.
• ·Les cancers à MSI élevé montrent une dépendance au WRN actuellement testée thérapeutiquement.