La voie de l'anémie de Fanconi : réparation des liaisons croisées interbrins
La voie de l'anémie de Fanconi est un réseau de plus de vingt gènes qui réparent ensemble les liaisons croisées interbrins de l'ADN, des lésions qui lient de manière covalente les deux brins ensemble et bloquent à la fois la réplication et la transcription. Plusieurs de ses membres en aval sont des gènes familiers de prédisposition au cancer, notamment BRCA1, BRCA2 et PALB2.
Réponse rapide
La voie de l'anémie de Fanconi est un réseau de plus de vingt gènes qui réparent ensemble les liaisons croisées interbrins de l'ADN, des lésions qui lient de manière covalente les deux brins ensemble et bloquent à la fois la réplication et la transcription. Plusieurs de ses membres en aval sont des gènes familiers de prédisposition au cancer, notamment BRCA1, BRCA2 et PALB2.
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Réparation de l'ADN et instabilité génomique
Ouvrez le guide complet de 15 articlesComment est organisée la réparation des liaisons croisées
Lorsqu'une fourche de réplication s'arrête au niveau d'une réticulation interbrin, le complexe central de l'anémie de Fanconi est recruté et monoubiquitine la paire FANCD2-FANCI. Ce complexe activé coordonne les nucléases qui décrochent la liaison croisée et marque le site pour le traitement en aval.
La cassure double brin résultante est réparée par recombinaison homologue, c'est pourquoi les composants en aval de la voie se chevauchent avec le réseau BRCA. FANCD1 et FANCN sont en fait BRCA2 et PALB2.
Anémie de Fanconi la maladie
La perte biallélique d'un gène de l'anémie de Fanconi provoque le syndrome héréditaire : insuffisance médullaire, anomalies congénitales et risque nettement accru de leucémie myéloïde aiguë et de carcinomes épidermoïdes de la tête, du cou et de la région anogénitale.
Les cellules des individus affectés sont hypersensibles aux agents de réticulation tels que la mitomycine C et le diépoxybutane, et ce test de rupture chromosomique reste un test diagnostique.
Ce qu'implique l'adhésion au Pathway pour un rapport sur une tumeur
Un variant pathogène hétérozygote dans un gène en aval tel que BRCA2 ou PALB2 comporte un risque de cancer bien défini. Pour de nombreux gènes Fanconi en amont, le risque de cancer monoallélique est incertain ou spécifique à un gène et ne doit pas être supposé correspondre au risque au niveau BRCA.
Une altération tumorale dans un gène Fanconi n'équivaut pas automatiquement à un déficit de recombinaison homologue ; les preuves fonctionnelles ou de cicatrices génomiques sont une mesure distincte.
Sensibilité et thérapie de réticulation
La propriété déterminante de la voie - l'hypersensibilité aux agents de réticulation de l'ADN - explique pourquoi la chimiothérapie au platine est particulièrement efficace contre les cellules tumorales déficientes en Fanconi et pourquoi les personnes atteintes d'anémie de Fanconi tolèrent mal la chimiothérapie et la radiothérapie à dose standard. Des réductions de dose et des protocoles minutieux sont nécessaires lors du traitement des cancers qui surviennent dans le syndrome.
Lorsqu'une tumeur présente une altération de BRCA2 ou PALB2 au sein de cette voie, les implications du traitement sont celles d'un déficit de recombinaison homologue : sensibilité possible aux inhibiteurs du platine et de la PARP, jugée sur la base de preuves fonctionnelles ou de cicatrices génomiques plutôt que sur la seule appartenance à la voie Fanconi.
Points clés à retenir
- ·La voie de l'anémie de Fanconi répare les liaisons croisées interbrins et alimente la recombinaison homologue.
- ·La perte biallélique provoque une insuffisance médullaire et un risque élevé de leucémie et de carcinomes épidermoïdes.
- ·Le risque provenant d'un seul variant est spécifique d'un gène et n'est pas uniformément équivalent à BRCA tout au long de la voie.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Une altération du gène de la voie Fanconi signifie-t-elle que la tumeur est HRD ?
Pas automatiquement. Les membres en aval tels que BRCA2 et PALB2 alimentent la recombinaison homologue, mais une altération tumorale dans un gène Fanconi nécessite toujours des preuves fonctionnelles ou des cicatrices génomiques distinctes pour appeler un déficit de recombinaison homologue.
Le risque de cancer à variante unique est-il le même tout au long du parcours ?
Non. Les variantes hétérozygotes BRCA2 ou PALB2 comportent un risque bien défini ; pour de nombreux gènes Fanconi en amont, le risque monoallélique est incertain ou spécifique à un gène et ne doit pas être considéré comme équivalent à BRCA.
Que provoque la perte biallélique d'un gène Fanconi ?
Anémie de Fanconi : insuffisance médullaire, anomalies congénitales et risque nettement accru de leucémie myéloïde aiguë et de carcinomes épidermoïdes de la tête, du cou et de la région anogénitale.
Références
- 1Anémie de Fanconi : connaissances actuelles sur l'épidémiologie, le cancer et la réparation de l'ADN. Hum Genet, 2022. PubMed
- 2La voie de l'anémie de Fanconi induit une chromothripsis et une résistance aux médicaments anticancéreux induite par l'ecDNA.. Cellule, 2024. PubMed
- 3Cicatrices génomiques comme biomarqueurs du déficit de recombinaison homologue et de la réponse médicamenteuse dans le cancer du sein et de l'ovaire. Résolution du cancer du sein, 2014. PubMed
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