Chromothripsis : une catastrophe, de nombreux réarrangements

Comment se produit le fracas

Un modèle phare est qu'un chromosome en retard est piégé dans un micronoyau, où la réplication et la réparation de l'ADN sont défectueuses. Le chromosome est pulvérisé puis rejoint par une jonction terminale sujette aux erreurs, produisant des dizaines, voire des centaines de réarrangements confinés à ce chromosome.

Une voie apparentée implique des cycles de rupture-fusion-pont aux extrémités non protégées des chromosomes, qui peuvent alimenter le même résultat brouillé et l'ADN extrachromosomique circulaire.

Comment il est reconnu

Dans le séquençage du génome entier, la chromothripsie apparaît comme de nombreux points d'arrêt regroupés sur un ou quelques chromosomes, des états de nombre de copies oscillant entre seulement deux niveaux et une préservation de l'hétérozygotie dans les segments retenus. Ces critères le distinguent d'un réarrangement progressif et par étapes.

Les panels ciblés ne peuvent généralement pas le détecter car ils n'étudient pas suffisamment le génome pour voir le modèle de point d'arrêt.

Pourquoi c'est important

Parce qu'elle peut simultanément amplifier un oncogène et supprimer les suppresseurs de tumeur, la chromothripsis fournit un mécanisme permettant une évolution tumorale rapide et ponctuée plutôt qu'une accumulation lente de mutations uniques.

Il a été associé à un comportement agressif dans plusieurs cancers et à la génération d'ADN extrachromosomique qui transporte les amplifications oncogènes et entraîne la résistance aux médicaments. Sa présence est descriptive de l’architecture du génome tumoral et ne constitue pas un biomarqueur de traitement autonome.

Chromothripsis et ADN extrachromosomique

L'une des raisons pour lesquelles la chromothripsis a attiré une attention renouvelée est son rôle dans la génération d'ADN extrachromosomique : de petits fragments circulaires qui portent des amplifications oncogènes, se répliquent indépendamment et se séparent de manière inégale lors de la division cellulaire. Cela permet à une tumeur d’augmenter ou de diminuer rapidement le nombre de copies d’oncogène sous la pression du traitement, une forme flexible de résistance.

Pour un rapport, une note de chromothripsis ou d'amplification focale de type extrachromosomique est un contexte sur la façon dont le génome se comporte. Ce n’est pas encore un biomarqueur qui sélectionne un médicament, bien que les stratégies dirigées vers l’ADN extrachromosomique constituent un domaine actif du développement de médicaments.

Points clés à retenir

• ·La chromothripsis est un réassemblage défectueux et brisé en un seul événement d'un ou de quelques chromosomes.
• ·Il est identifié par des points d'arrêt regroupés et un nombre de copies oscillant à deux états dans les données du génome entier.
• ·Il permet un changement rapide et ponctué du génome et peut ensemencer de l'ADN extrachromosomique porteur d'oncogènes.