Inhibiteurs du bromodomaine BET : cibler la dépendance transcriptionnelle

Lecture du marquage acétyle

L'acétylation des histones, ajoutée par les acétyltransférases et éliminée par les désacétylases, détache la chromatine et crée des sites d'accueil pour les protéines bromodomaines. BRD4 se lie à ces sites et recrute le facteur d'élongation de transcription positif P-TEFb, libérant l'ARN polymérase II en pause afin que la transcription se poursuive.

Les gènes contrôlés par de grands groupes d'amplificateurs, appelés super-amplificateurs, dépendent particulièrement de BRD4, c'est pourquoi l'inhibition de BET réduit préférentiellement l'expression d'un sous-ensemble de gènes fortement axés sur les amplificateurs.

Pourquoi ils ont été développés

Le composé outil JQ1 a montré que le déplacement de BRD4 supprime fortement la transcription de MYC dans les modèles de carcinome de la ligne médiane NUT, de myélome multiple et de leucémie aiguë. Les inhibiteurs de BET dispersent également les centres d'ADN extrachromosomique que certaines tumeurs utilisent pour co-amplifier et co-exprimer les oncogènes.

Cela donne une raison de cibler indirectement MYC, puisque MYC lui-même est très difficile à traiter.

Réalité Clinique

Plusieurs inhibiteurs de BET ont fait l'objet d'essais dans les cancers hématologiques et solides. L'activité de l'agent unique a généralement été modeste et les toxicités dose-limitantes, notamment la thrombocytopénie et les effets gastro-intestinaux, ont limité le développement.

Les efforts actuels se concentrent sur les combinaisons, les composés plus sélectifs et les molécules dégradantes. Aucun inhibiteur de BET n’est actuellement un traitement anticancéreux standard.

Là où l'inhibition de BET semble toujours prometteuse

Les signaux les plus clairs ont été observés dans le carcinome NUT, un cancer rare défini par une fusion BRD4-NUT dans laquelle le médicament s'oppose directement au conducteur, et dans la myélofibrose, où l'inhibiteur de BET, le pelabresib, a été associé au ruxolitinib dans des essais de phase tardive. Ces contextes étroits correspondent à la leçon générale selon laquelle les inhibiteurs de BET fonctionnent mieux là où une tumeur est inhabituellement dépendante des activateurs.

Les approches de deuxième génération visent à élargir la fenêtre thérapeutique : des inhibiteurs sélectifs pour un seul bromodomaine de BRD4 et des dégradeurs de protéine BET qui éliminent entièrement la protéine et montrent une suppression plus profonde de la cible dans les modèles. La question de savoir si ceux-ci surmontent la thrombocytopénie qui limitait la première génération est encore à l'étude.

Points clés à retenir

• ·Les protéines BET lisent l'acétylation des histones et pilotent l'élongation de la transcription, en particulier au niveau des super-amplificateurs.
• ·Les inhibiteurs de BET suppriment les oncogènes pilotés par des activateurs tels que MYC et perturbent les centres de transcription de l'ecDNA.
• ·Jusqu’à présent, l’activité clinique a été limitée par l’effet et la toxicité modestes d’un agent unique.