La famille MYC : MYC, MYCN et MYCL

Une fonction, trois gènes

Les trois protéines MYC se dimérisent avec la protéine partenaire MAX et se lient à l'ADN au niveau des séquences E-box. Plutôt que d’activer et de désactiver un ensemble discret de gènes, ils augmentent largement la transcription de gènes déjà actifs, un rôle parfois décrit comme une amplification transcriptionnelle.

Les gènes sont exprimés dans différents tissus et fenêtres de développement : MYC est répandu, MYCN est important dans les précurseurs neuraux et neuroendocriniens, et MYCL dans les lignées pulmonaires et hématopoïétiques.

MYC

MYC est dérégulé dans la plupart des cancers, par translocation (comme dans le lymphome de Burkitt, où MYC est placé à côté d'un amplificateur d'immunoglobuline), amplification, détournement d'amplificateur ou augmentation de la signalisation en amont provenant de voies telles que Wnt et RTK-RAS.

Étant donné que la production de MYC dépend du niveau et de la stabilité des protéines, les tumeurs augmentent souvent MYC sans muter la séquence codante.

MYCN et MYCL

L'amplification MYCN définit un sous-ensemble de neuroblastome à haut risque et est utilisée pour la stratification du risque et l'intensité du traitement. Il survient également dans le médulloblastome, le rétinoblastome et le cancer neuroendocrinien de la prostate survenu pendant le traitement.

L'amplification MYCL est caractéristique du cancer du poumon à petites cellules, aux côtés de l'amplification MYC et MYCN dans d'autres cas, définissant des sous-ensembles moléculaires de cette maladie.

Pourquoi MYC est difficile à médicamenter

MYC est un facteur de transcription nucléaire sans poche enzymatique et avec une structure volumineuse et désordonnée, de sorte que les inhibiteurs directs de petites molécules se sont révélés insaisissables. Sa courte demi-vie et ses vastes fonctions essentielles soulèvent également des problèmes de toxicité.

Les stratégies indirectes incluent les inhibiteurs de bromodomaine BET qui réduisent la transcription de MYC, les inhibiteurs d'Aurora A qui déstabilisent N-MYC, perturbant l'interaction MYC-MAX et exploitant les dépendances synthétiques-létales des cellules pilotées par MYC. La plupart restent à l’état de recherche.

Notes d'interprétation

Un rapport d'amplification de la famille MYC doit préciser quel gène ; MYCN dans le neuroblastome a établi des implications pronostiques et thérapeutiques qui ne sont pas transférées aux résultats de MYC ou MYCL ailleurs.

La surexpression de la protéine MYC par immunohistochimie et le réarrangement de MYC par FISH répondent à différentes questions, et les deux sont utilisés dans la classification des lymphomes.

Points clés à retenir

• ·MYC, MYCN et MYCL se dimérisent avec MAX et amplifient largement la transcription active.
• ·MYC est dérégulée dans la plupart des cancers, généralement en augmentant le niveau de protéine et non en codant une mutation.
• ·L'amplification MYCN stratifie le risque de neuroblastome ; L'amplification de MYCL marque le cancer du poumon à petites cellules.
• ·L’inhibition directe de MYC est difficile ; BET, Aurora A et les approches synthétiques létales sont expérimentales.