La voie Wnt/bêta-caténine dans le cancer
La voie Wnt/bêta-caténine contrôle le renouvellement des cellules souches et la structuration des tissus, et son activation inappropriée est un événement déterminant dans le cancer colorectal et une caractéristique de plusieurs autres. La voie se concentre sur la question de savoir si la bêta-caténine est détruite ou si elle est autorisée à s’accumuler et à piloter la transcription.
Réponse rapide
La voie Wnt/bêta-caténine contrôle le renouvellement des cellules souches et la structuration des tissus, et son activation inappropriée est un événement déterminant dans le cancer colorectal et une caractéristique de plusieurs autres. La voie se concentre sur la question de savoir si la bêta-caténine est détruite ou si elle est autorisée à s’accumuler et à piloter la transcription.
Le complexe de destruction
En l'absence de signal Wnt, la bêta-caténine cytoplasmique est capturée par un complexe de destruction contenant les protéines d'échafaudage APC et AXIN et les kinases CK1 et GSK-3-beta. Ces kinases phosphorylent la bêta-caténine, la marquant pour l'ubiquitination et la dégradation protéasomale.
Cela maintient la bêta-caténine nucléaire à un niveau bas et les gènes cibles Wnt restent désactivés, retenus par les facteurs de transcription TCF/LEF liés aux co-répresseurs.
Comment un signal Wnt l'allume
Lorsqu'un ligand Wnt se lie au récepteur Frizzled et à son co-récepteur LRP5/6, le complexe de destruction est recruté dans la membrane et inactivé. La bêta-caténine s'accumule ensuite, pénètre dans le noyau et convertit le TCF/LEF en activateurs transcriptionnels.
Les gènes cibles comprennent MYC, la cycline D1 et AXIN2, reliant directement la voie à la prolifération et à son propre contrôle par rétroaction.
Activation constitutive dans le cancer
La plupart des cancers colorectaux portent des mutations bialléliques de perte de fonction dans l'APC, qui paralysent le complexe de destruction de sorte que la bêta-caténine s'accumule indépendamment de l'entrée Wnt. La polypose adénomateuse familiale est la forme héréditaire de perte d'APC.
Une minorité de tumeurs présentent à la place des mutations activatrices dans CTNNB1 (le gène bêta-caténine) qui suppriment ses sites de phosphorylation, ou une perte d'AXIN1 ou du composant ubiquitine ligase RNF43. Ceux-ci sont récurrents dans le carcinome hépatocellulaire, le cancer de l'endomètre et autres.
Pourquoi il est difficile de se droguer
La principale lésion oncogène, la perte d'APC, agit en aval du récepteur, de sorte que les médicaments qui bloquent les ligands Wnt ou Frizzled (inhibiteurs du porc-épic, anticorps anti-Frizzled) n'aident que le plus petit groupe de tumeurs entraînées par la signalisation en amont, comme les cancers mutants RNF43.
Bloquer directement l’interaction bêta-caténine-TCF a été difficile car il s’agit d’une grande interface protéine-protéine plate. Les inhibiteurs de la tankyrase qui stabilisent AXIN sont en cours d'essais mais ont une fenêtre thérapeutique étroite.
Notes d'interprétation
La coloration de la bêta-caténine nucléaire par immunohistochimie est utilisée à des fins diagnostiques dans des tumeurs spécifiques, mais il s'agit d'une lecture de l'activité de la voie et non d'un test de sélection de traitement autonome.
Une découverte d'APC ou de CTNNB1 indique une activation de la voie et, pour l'APC, peut soulever une question sur la polypose héréditaire qui est abordée par la génétique clinique.
Points clés à retenir
- ·Le complexe de destruction (APC, AXIN, CK1, GSK-3-beta) dégrade normalement la bêta-caténine.
- ·Un signal Wnt, ou perte d'APC, permet à la bêta-caténine de s'accumuler et de piloter MYC et la cycline D1.
- ·La perte d'APC définit la plupart des cancers colorectaux ; Les changements CTNNB1, AXIN1 et RNF43 se produisent ailleurs.
- ·Les médicaments Wnt en amont n'aident que les tumeurs poussées au-dessus du complexe de destruction.
Placer ces gènes dans le contexte de la voie
Questions fréquemment posées
Quelle est l'idée clé de la voie Wnt/bêta-caténine dans le cancer ?
La voie Wnt/bêta-caténine contrôle le renouvellement des cellules souches et la structuration des tissus, et son activation inappropriée est un événement déterminant dans le cancer colorectal et une caractéristique de plusieurs autres. La voie se concentre sur la question de savoir si la bêta-caténine est détruite ou si elle est autorisée à s’accumuler et à piloter la transcription.
Que faut-il retenir du résultat ou du mécanisme ?
Un signal Wnt, ou perte d'APC, permet à la bêta-caténine de s'accumuler et de piloter MYC et la cycline D1. La perte d'APC définit la plupart des cancers colorectaux ; Les changements CTNNB1, AXIN1 et RNF43 se produisent ailleurs. Les médicaments Wnt en amont n'aident que les tumeurs poussées au-dessus du complexe de destruction.
Références
- 1Signalisation Wnt/bêta-caténine : fonction, mécanismes biologiques et opportunités thérapeutiques. Transduction de signal et thérapie ciblée, 2022. PubMed
- 2Caractéristiques du cancer : nouvelles dimensions. Découverte du cancer, 2022. PubMed
- 3Caractéristiques du cancer : la prochaine génération. Cellule, 2011. PubMed
- 4Myc et contrôle du cycle cellulaire. Biochimica et Biophysica Acta, 2014. PubMed
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