La voie du hérisson dans le cancer : du carcinome basocellulaire à la résistance

Comment fonctionne le parcours

Le récepteur PTCH1 maintient normalement la protéine de signalisation SMO inactive au niveau du cil primaire. Lorsqu'un ligand Hedgehog (Sonic, Indian ou Desert Hedgehog) se lie à PTCH1, cette inhibition est libérée, la SMO devient active et les facteurs de transcription GLI passent de la forme répresseur à la forme activatrice.

Le GLI actif pilote des gènes cibles, notamment PTCH1 lui-même et GLI1, créant une rétroaction, ainsi que des gènes de prolifération tels que la cycline D et, dans certains contextes, des composants qui maintiennent un état de type tige.

Mutations qui le verrouillent

Les mutations de perte de fonction dans PTCH1 suppriment le frein à la SMO et les mutations activatrices dans la SMO la rendent constitutivement active. L’un ou l’autre produit une activité de voie indépendante du ligand.

Les mutations germinales PTCH1 provoquent le syndrome de Gorlin (syndrome de carcinome basocellulaire névoïde), avec de nombreux carcinomes basocellulaires, des kystes de la mâchoire et un risque de médulloblastome.

Là où cela est important sur le plan clinique

Presque tous les carcinomes basocellulaires présentent une activation de la voie Hedgehog, généralement par perte de PTCH1. Le sous-groupe SHH du médulloblastome est défini par l'activation de la voie, via des altérations de PTCH1, SMO, SUFU ou GLI2 en fonction de l'âge du patient.

L'activité des voies est également rapportée dans certains cancers du pancréas, du poumon et autres, mais reflète souvent une signalisation paracrine vers le stroma plutôt qu'un pilote de cellule tumorale, et les inhibiteurs n'ont montré aucun bénéfice dans ce domaine.

Inhibiteurs de SMO et résistance

Le vismodegib et le sonidégib se lient au SMO et sont approuvés pour le carcinome basocellulaire localement avancé ou métastatique et, pour un agent, le médulloblastome SHH adulte. Les spasmes musculaires, la perte de cheveux et les modifications du goût sont des effets courants.

La résistance se développe par des mutations de SMO qui bloquent la liaison du médicament, par l’amplification de GLI2 ou de composants en aval, ou par l’activation de la voie située en dessous de SMO, par exemple via une perte de SUFU, qui ne peut être surmontée par un inhibiteur de SMO.

Notes d'interprétation

Une altération de la voie Hedgehog est plus exploitable lorsqu'elle se situe au niveau ou au-dessus de SMO dans un carcinome basocellulaire ou un médulloblastome SHH ; les lésions en aval telles que la perte de SUFU prédisent l’absence de bénéfice des inhibiteurs de SMO.

Les signatures d'activité de voie dans d'autres cancers sont des résultats de recherche et non des indications de traitement.

Points clés à retenir

• ·PTCH1 inhibe normalement la SMO ; un ligand Hedgehog ou une perte de PTCH1 libère SMO pour activer GLI.
• ·La perte de PTCH1 ou l'activation de SMO entraîne le carcinome basocellulaire et le médulloblastome SHH.
• ·Les inhibiteurs de la SMO (vismodegib, sonidegib) traitent le carcinome basocellulaire avancé.
• ·La résistance via une mutation SMO ou des lésions en aval telles que la perte de SUFU limite ces médicaments.