Signalisation Notch dans le cancer : oncogène ou suppresseur de tumeur

Signalisation par clivage régulé

Un récepteur Notch sur une cellule se lie à un ligand (de type Delta ou Jagged) sur une cellule voisine. Cette force de traction expose un site de clivage, et des coupures successives par les protéases ADAM et le complexe gamma-sécrétase libèrent le domaine intracellulaire Notch.

Ce fragment se déplace vers le noyau, se lie au facteur de transcription CSL et le convertit d'un répresseur en un activateur de gènes cibles tels que les membres de la famille HES et HEY et, dans certains contextes, MYC.

Notch comme oncogène

Dans la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T, plus de la moitié des cas sont porteurs de mutations activatrices de NOTCH1 qui stabilisent le domaine intracellulaire ou le récepteur. L’activation de Notch favorise également la progression de certains cancers du sein et du carcinome adénoïde kystique.

Dans ces contextes, Notch entraîne la prolifération, la survie et un état semblable à celui d'une tige, et des inhibiteurs de gamma-sécrétase ont été testés pour l'arrêter, limités par la toxicité gastro-intestinale due au blocage de Notch dans l'intestin.

Notch comme suppresseur de tumeur

Dans les épithéliums pavimenteux, notamment la peau, la tête et le cou, les poumons et l'œsophage, NOTCH1 et NOTCH2 portent des mutations récurrentes de perte de fonction. Ici, Notch favorise normalement la différenciation et la sortie du compartiment prolifératif, sa perte favorise donc la croissance tumorale.

Cela signifie que la même stratégie médicamenteuse pourrait aider un cancer et nuire à un autre, c'est pourquoi le contexte tissulaire est central.

Ce qui détermine le rôle

La direction de l'effet Notch dépend du type de cellule, de l'état de différenciation, de la force et de la durée du signal, ainsi que de la diaphonie avec d'autres voies. Il n’existe pas de règle simple qui s’applique à tous les cancers.

Les données génomiques sont utiles : les mutations activatrices et les amplifications indiquent un rôle oncogène, tandis que les mutations tronquantes et non-sens indiquent une suppression tumorale.

Notes d'interprétation

Une mutation NOTCH1 sur un rapport doit être classée par type : une mutation activatrice dans une leucémie et une mutation tronquante dans un cancer épidermoïde ont des implications opposées.

Les signatures d’activité de la voie Notch sont des outils de recherche, et aucun médicament ciblant Notch n’est largement approuvé dans les tumeurs solides.

Points clés à retenir

• ·Notch signale par clivage régulé qui libère un fragment activateur de transcription.
• ·Il est oncogène dans la leucémie à cellules T et dans certains cancers du sein et de la salivaire.
• ·Il est suppresseur de tumeur dans les épithéliums squameux, où les mutations de perte de fonction se reproduisent.
• ·Le type de mutation (activation ou troncature) et le contexte tissulaire déterminent la signification.