Comment les tumeurs suppriment l'activation des cellules T : signalisation des points de contrôle PD-1, PD-L1 et CTLA4

Comment les tumeurs exploitent la signalisation PD-1/PD-L1 pour faire taire les cellules T effectrices

PD-1 est un récepteur inhibiteur induit sur les cellules T activées et d'autres cellules immunitaires. L'engagement PD-L1 ou PD-L2 recrute l'activité de la phosphatase dans les motifs cytoplasmiques PD-1 et réduit les récepteurs de lymphocytes T sélectionnés et les signaux co-stimulateurs. La stimulation chronique peut contribuer à un éventail d’états dysfonctionnels ; ceci est plus nuancé qu’un simple passage de l’activation à l’épuisement ou à l’apoptose inévitable des lymphocytes T.

PD-L1 peut être induit de manière adaptative via la signalisation IFN-γ – JAK – STAT – IRF1 et peut également être influencé par les voies oncogènes et de stress. Les associations des voies KRAS, MYC, STAT3 et PI3K diffèrent selon la tumeur et la co-altération. Une modification du pilote ne garantit pas l’expression de PD-L1 ni ne rend l’évasion immunitaire indépendante de l’infiltrat immunitaire environnant.

STAT3 : le moteur oncogène de l'évasion immunitaire

STAT3 peut être activé en aval des récepteurs de cytokines et des kinases oncogènes et peut façonner la transcription des cellules tumorales, stromales et immunitaires. Dans certains modèles, cela affecte PD-L1, la présentation de l'antigène, les cytokines et les états des cellules myéloïdes. Appeler STAT3 le régulateur principal obscurcit les voies parallèles et le fait que STAT3 peut avoir des effets spécifiques à un type de cellule.

Les combinaisons dirigées par STAT3 ou JAK nécessitent des précautions car la signalisation JAK prend également en charge les réponses à l'interféron nécessaires à la présentation de l'antigène et à la destruction des cellules tumorales. La diminution de l’expression de PD-L1 n’est pas automatiquement immunostimulante. Les hypothèses combinées nécessitent donc des données probantes sur l’agent, la dose, la tumeur et le contexte immunitaire.

Signalisation du point de contrôle CTLA4 lors de la phase d'amorçage des cellules T

CTLA4 est en compétition avec CD28 pour CD80/CD86 et influence l'amorçage, l'expansion et la fonction régulatrice des lymphocytes T. Ses effets sont importants dans les tissus lymphoïdes mais ne s'y limitent pas, et un seul rapport d'affinité ne permet pas de capturer l'élimination, le trafic et le contexte cellulaire du ligand.

Les anticorps CTLA4 et PD-1 peuvent être combinés dans des maladies spécifiques car ils modifient des processus inhibiteurs en partie distincts. L'efficacité et la toxicité d'origine immunitaire diffèrent considérablement selon la tumeur, la dose et le calendrier. La déplétion en Treg dépend du contexte des anticorps et des tissus, et les pourcentages de réponse du mélanome ne doivent pas être transférés d’un cancer à l’autre.

Biomarqueurs prédictifs : MSI-High, charge mutationnelle tumorale et PD-L1

L'immunohistochimie MSI-high/dMMR, PD-L1 et la charge mutationnelle tumorale peuvent soutenir la sélection des patients dans des contextes spécifiés. Leurs définitions ne sont pas interchangeables : le MSI peut être mesuré par des tests moléculaires, le dMMR par des approches protéiques ou génomiques, PD-L1 utilise un score spécifique au produit et à la maladie, et le TMB dépend du panel et du seuil. La liste de diagnostics compagnons de la FDA relie des tests, des biomarqueurs et des produits particuliers.

La corrélation imparfaite entre PD-L1, TMB et MSI-high reflète que la réponse au point de contrôle nécessite plusieurs conditions pour s'aligner : une charge suffisante en néoantigènes, un mécanisme fonctionnel de présentation de l'antigène (classe I intacte du CMH), une infiltration de lymphocytes T dans la tumeur et l'absence de voies alternatives de suppression immunitaire (régulation positive de TIM-3, LAG-3, TIGIT ; immunosuppression métabolique médiée par IDO1 ; exclusion des lymphocytes T induite par le TGF-β). Aucun biomarqueur unique ne capture ce déterminant de la réponse multifactorielle – motivant les panels de biomarqueurs composites et le phénotypage immunitaire des tumeurs.

Résistance primaire et acquise aux inhibiteurs de points de contrôle

La résistance primaire peut impliquer une faible antigénicité, une présentation défectueuse, l'exclusion des cellules T, des états myéloïdes ou stromaux suppressifs et une fonction effectrice inefficace. Les programmes associés au WNT – β-caténine, à la perte de B2M et à l'instabilité chromosomique sont des exemples observés dans des contextes sélectionnés, et non des règles déterministes qui remplacent tous les autres biomarqueurs.

La résistance acquise peut impliquer une perte d'antigène, des modifications de la voie B2M ou JAK, des récepteurs inhibiteurs alternatifs, une modification immunitaire et un changement de l'état cellulaire. Les combinaisons anti-VEGF peuvent modifier le système vasculaire et l’immunité dans des maladies spécifiques, mais la normalisation et la synergie des vaisseaux sont des explications conditionnelles plutôt qu’universelles.

Points clés à retenir

• ·Les tumeurs suppriment activement l'activation des lymphocytes T par le biais de deux voies de points de contrôle mécanistiquement distinctes : PD-1/PD-L1 fait taire les lymphocytes T effecteurs dans le microenvironnement tumoral via la déphosphorylation du TCR médiée par SHP-2 ; CTLA4 bloque l'amorçage des lymphocytes T dans les ganglions lymphatiques en supplantant le CD28 pour les ligands B7.
• ·Les signaux oncogènes et inflammatoires peuvent tous deux influencer PD-L1, mais aucun facteur ne détermine à lui seul l’expression ou la réponse selon les types de tumeurs.
• ·MSI-high/dMMR, PD-L1 et TMB sont des biomarqueurs distincts ayant des rôles spécifiques aux tests, aux maladies et aux produits.
• ·Le blocage à double point de contrôle peut améliorer les résultats dans des populations définies tout en augmentant la toxicité liée au système immunitaire ; les résultats ne doivent pas être transférés d’une maladie à l’autre.
• ·Les résistances primaires et acquises sont hétérogènes et peuvent impliquer l'antigénicité, la présentation, le trafic, l'état des cellules immunitaires et l'évolution de la tumeur.