Réparation des mésappariements d'ADN et syndrome de Lynch

Mécanisme de réparation des mésappariements et phénotype MSI élevé

La relecture de l’ADN polymérase et la réparation des mésappariements maintiennent les erreurs de réplication à un faible niveau. MutSα ou MutSβ reconnaît les mésappariements sélectionnés et les boucles d'insertion/délétion, tandis que MutLα aide à coordonner l'incision, l'excision et la resynthèse des brins. Les réductions exactes du taux d’erreur varient selon le système et ne doivent pas être présentées comme un nombre fixe.

Lorsque les deux copies fonctionnelles d'un gène MMR sont perdues ou que MLH1 est épigénétiquement inhibé, des erreurs d'insertion/délétion peuvent s'accumuler au niveau des microsatellites. Le MSI peut être évalué avec des approches validées de PCR ou de séquençage, tandis que le dMMR peut être évalué au moyen de modèles d'expression protéique et d'autres méthodes. Les changements de cadre de codage peuvent générer des néoantigènes, mais la reconnaissance immunitaire et la réponse au traitement dépendent toujours de la présentation de l'antigène et de l'environnement tumoral plus large.

Syndrome de Lynch : génétique clinique et spectre du cancer

Le syndrome de Lynch fait suite à une transmission autosomique dominante, mais le risque de cancer varie considérablement selon le gène, la variante, le sexe, l'âge et les antécédents familiaux. Le NCI PDQ décrit les cancers colorectaux, de l'endomètre et autres cancers associés et fournit des preuves datées et spécifiques aux gènes plutôt qu'une fourchette de risque universelle à vie.

Le dépistage universel des tumeurs par immunohistochimie ROR, MSI ou séquençage validé est largement recommandé pour les cancers colorectaux nouvellement diagnostiqués et est utilisé dans les voies du cancer de l'endomètre. Un dépistage anormal d’une tumeur ne constitue pas une confirmation de la lignée germinale. L'évaluation basée sur la génétique détermine si les tests de lignée germinale et les tests en cascade sont appropriés, et les programmes de surveillance doivent provenir des conseils actuels d'un spécialiste plutôt que de cette page.

Silençage épigénétique MLH1 dans le cancer colorectal sporadique à MSI élevé

De nombreuses tumeurs colorectales avec perte de MLH1/PMS2 sont sporadiques et présentent une hyperméthylation du promoteur MLH1. BRAF V600E est associé à la voie méthylée sporadique dans le cancer colorectal et peut aider à affiner la probabilité du syndrome de Lynch. Ni le statut BRAF ni la méthylation ne doivent être convertis en une règle de risque hérité sans exception sans l'algorithme complet et le contexte clinique.

Les voies réflexes peuvent inclure les tests BRAF et/ou l’analyse de la méthylation MLH1 après la perte de MLH1/PMS2. La voie appropriée diffère selon le type de tumeur et le protocole local, et l'épimutation constitutionnelle de MLH1 ou d'autres explications peu courantes peuvent nécessiter un examen spécialisé. Les décisions en matière de tests germinaux doivent donc suivre le schéma pathologique, les antécédents personnels et familiaux et les orientations génétiques actuelles.

Pembrolizumab dans le cancer à MSI élevé : preuves cliniques

Les preuves d'inhibiteurs de points de contrôle pour les tumeurs MSI-high/dMMR sont spécifiques à l'indication, à l'âge, au traitement antérieur, au test et au produit. La première approbation indépendante de la tumeur était historiquement importante, mais sa population et ses conditions exactes doivent être lues à partir de l'étiquetage actuel plutôt que raccourcies à « toute tumeur à MSI élevé ».

Dans le cancer colorectal non résécable ou métastatique à MSI élevé/dMMR, KEYNOTE-177 a soutenu une approbation de première intention du pembrolizumab décrite par la source de la FDA ci-dessous. D'autres régimes de points de contrôle ont des preuves et des étiquettes distinctes. Un résultat MSI élevé ou dMMR soutient une discussion en oncologie ; il ne garantit pas la réponse et ne remplace pas l'évaluation de l'environnement de la maladie et la validité des tests.

Points clés à retenir

• ·MMR corrige les discordances de réplication sélectionnées ; la perte de fonction peut générer du MSI, mais le MSI et le dMMR sont mesurés avec des tests différents.
• ·Le syndrome de Lynch nécessite une interprétation du risque héréditaire d'un résultat de lignée germinale pathogène ; La tumeur dMMR ou MSI-high est un indice de dépistage, pas le diagnostic.
• ·La méthylation de MLH1 et BRAF V600E peuvent prendre en charge une voie colorectale sporadique, mais de rares exceptions et des différences de types de tumeurs empêchent une règle absolue.
• ·Les preuves des points de contrôle sont spécifiques au produit, à la maladie, au traitement antérieur et au test, et aucun biomarqueur ne garantit une réponse.
• ·Le dépistage universel des tumeurs est largement utilisé pour le cancer colorectal, tandis que la confirmation de la lignée germinale, les tests familiaux et la surveillance nécessitent des soins axés sur la génétique.